Effets du tildrakizumab sur l'âge épigénétique

1. Introduction

   Le psoriasis est un trouble inflammatoire chronique courant qui touche des millions de personnes dans le monde.1,2 Bien que l'étiologie du psoriasis soit encore largement inconnue et que sa gestion précise reste à améliorer, les progrès dans la compréhension du réseau de cytokines pathogènes du psoriasis ont conduit au développement de thérapies biologiques, telles que l'indication sur étiquette approuvée par la FDA pour le psoriasis modéré à sévère. du tildrakizumab-asmn (ILUMYA, Sun Pharma Global, Princeton, NJ), un anticorps monoclonal injectable qui inhibe l'interleukine (IL)-23, une cytokine pro-inflammatoire. Des études épidémiologiques ont favorisé la reconnaissance du psoriasis en tant que trouble systémique.3 Des associations entre le psoriasis et le risque incident de diabète, de maladie cardiovasculaire, de maladie de Crohn et de goutte ont été rapportées dans des études prospectives.4-7 Cependant, le mécanisme sous-jacent aux manifestations systémiques a constitué un manque de connaissances pour la recherche sur le psoriasis.8

2. Vieillissement épigénétique (méthylation de l'ADN)

   L'interaction complexe des facteurs génétiques et environnementaux dans le psoriasis peut se produire à travers les mécanismes épigénétiques. La méthylation de l'ADN de la cytosine suivie des résidus de guanine (dinucléotides CpG), le processus épigénétique qui participe à la régulation de la transcription et à l'expression des gènes, a été liée au psoriasis.9 Comme la pathogenèse précise sous-jacente au développement du psoriasis reste largement indéfinie, une exploration plus approfondie du rôle de l'épigénétique offrirait une perspective biologiquement plausible pour clarifier l'étiologie du psoriasis. L'épidémiologie épigénétique servirait d'outil pour élucider la susceptibilité et identifier de nouveaux biomarqueurs du psoriasis.10 L'horloge épigénétique est un nouveau biomarqueur du vieillissement, développé sur la base de la méthylation de l'ADN.11-13 L'horloge épigénétique peut capturer des aspects de « l'âge biologique » et un âge épigénétique plus avancé du sang a été associé à la mortalité toutes causes confondues,14,15 à l'obésité,16 et à de nombreuses maladies.17-20 Bien que l'on ne sache pas encore si l'âge épigénétique est associé au psoriasis, des recherches antérieures de notre groupe ont récemment révélé que l'âge épigénétique moyen des patients atteints de psoriasis était supérieur de 5 ans à leur âge chronologique correspondant (données non publiées), suggérant une accélération possible de l'âge épigénétique dans le psoriasis. Par conséquent, l'accélération épigénétique de l'âge peut servir de nouveau biomarqueur pour le psoriasis et ses manifestations systémiques. Il peut également potentiellement être utilisé comme biomarqueur intermédiaire évaluant les effets systémiques du tildrakizumab.

   Les mesures de l'épigénétique basées sur le sang ont l'avantage d'interroger l'état de santé systémique ou les réponses au traitement et d'évaluer les biomarqueurs dans une grande variété de domaines pathologiques.10,21

   Justification de l'étude :

   Bien que les changements épigénétiques soient spécifiques aux tissus, les liens entre l'épidémiologie épigénétique et le psoriasis dans les études épigénétiques basées sur le sang permettraient de déchiffrer une nouvelle inflammation systémique et des états immunitaires du psoriasis et d'élucider l'effet de l'utilisation du tildrakizumab sur l'accélération de l'âge épigénétique. Une évaluation complète de l'accélération épigénétique de l'âge dans les leucocytes sanguins entre le psoriasis et les témoins, et la modification de l'accélération épigénétique de l'âge après l'initiation du tildrakizumab peuvent conduire à l'identification de marqueurs de méthylation pour prédire le risque systémique de psoriasis et l'effet du tildrakizumab sur le psoriasis. S'il est confirmé qu'il est un marqueur intermédiaire de l'effet du traitement du psoriasis par le tildrakizumab, l'âge épigénétique peut être utilisé pour mieux profiler le rôle bénéfique de l'immunomodulation, favorisant la prise en charge du psoriasis et de ses comorbidités systémiques.

   Le psoriasis est une maladie inflammatoire de la peau et des articulations et a été reconnu comme un trouble systémique. Dans cette étude proposée, les chercheurs émettent l'hypothèse que l'accélération épigénétique de l'âge peut être associée au psoriasis, et que le tildrakizumab peut être en mesure d'affecter l'accélération épigénétique de l'âge associée au psoriasis.

3. Objectif

Déterminer l'association entre l'accélération épigénétique de l'âge et le risque de psoriasis, et également évaluer si le tildrakizumab peut inverser la méthylation de l'ADN des leucocytes du sang périphérique (vieillissement épigénétique) associée au psoriasis chronique.

Objectif spécifique 1 : Examiner l'association entre l'accélération de l'âge épigénétique et le psoriasis : en comparant les échantillons de référence du test de méthylation de l'ADN à l'échelle du génome des leucocytes du sang périphérique collectés lors du dépistage des patients atteints de psoriasis et des témoins.

Objectif spécifique 2 : Évaluer les changements dynamiques de l'âge épigénétique de l'utilisation conforme du tildrakizumab (semaine 28 vs visite de dépistage). Et à l'arrêt (semaine 28 vs semaine 52). Évaluer si l'âge épigénétique pourrait être un marqueur de l'effet du tildrakizumab sur le psoriasis grâce aux scores de gravité du psoriasis.

Objectif spécifique 3 : Nous évaluerons l'impact transcriptomique de la thérapie ILUMYA chez les patients atteints de psoriasis et la corrélation/association possible avec les changements épigénétiques, les scores de gravité du psoriasis, la présence de comorbidités systémiques.