Ингибирование кетогексокиназы при НАЖБП (KHKi)

Обоснование: НАЖБП является широко распространенным (~30%) заболеванием, которое гистологически характеризуется простым стеатозом, стеатогепатитом и/или фиброзом при отсутствии злоупотребления алкоголем. Фиброз печени может прогрессировать до цирроза, что является фактором риска терминальной стадии заболевания печени и гепатоцеллюлярной карциномы. Интересно, что недавние исследования показали, что НАЖБП также является фактором риска системных заболеваний, таких как диабет 2 типа, который, вероятно, опосредован резистентностью печени к инсулину. Предыдущие исследования показали, что ингибирование KHK, первого этапа метаболизма фруктозы, снижает содержание IHL у людей с НАЖБП. KHK преимущественно экспрессируется в кишечнике, почках и печени, где он способствует фосфорилированию фруктозы до фруктозы-1P и, таким образом, захвату и последующему метаболизму внутри клетки. Таким образом, KHKi в печени ухудшает улавливание фруктозы и, следовательно, ее превращение в жир, что может привести к улучшению чувствительности печени к инсулину. Однако исследования, изучающие влияние KHKi на чувствительность печени к инсулину, отсутствуют. Цель: Основная цель этого исследования — оценить влияние KHKi на чувствительность печени к инсулину у лиц с избыточным весом/ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени. Вторичная цель включает оценку KHKi на распределение жира, чувствительность жировой ткани к инсулину и окисление жира у лиц с избыточным весом/ожирением и неалкогольной жировой болезнью печени.

Исследовательскими целями являются оценка активности KHK in vivo, состава микробиоты кишечника и альтернативных метаболических путей при ингибировании KHK. Дизайн исследования: Настоящее исследование представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование (РКИ).

Исследуемая группа: 14 человек с избыточным весом/ожирением (ИМТ: 27–35 кг/м2).

), мужчины и женщины (в постменопаузе) в возрасте от 45 до 70 лет с неалкогольной жировой болезнью печени (IHL ≥ 5,56%) будут участвовать в этом исследовании. Исходя из опыта проведения аналогичных исследований, исследователи оценивают процент отсева в 20 % и отказ от скрининга в 50 % (из-за строгих критериев включения), в результате чего максимально 17 субъектов должны быть включены и 36 субъектов должны быть исключены. экранирован (максимально).

Вмешательство (если применимо): участники получают один раз в день (утром) 300 мг в форме таблеток.

ингибитора КНК PF-06835919 или плацебо в течение 42 дней. Основные параметры/конечные точки исследования. Первичной конечной точкой исследования является чувствительность печени к инсулину, измеренная во время гиперинсулинемически-эугликемического клэмпа. Вторичными параметрами исхода являются распределение жира, чувствительность жировой ткани к инсулину и окисление жира. Исследовательскими целями являются активность KHK in vivo, состав микробиоты кишечника и альтернативные метаболические пути.

Характер и степень бремени и рисков, связанных с участием, пользой и принадлежностью к группе: PF-06835919 хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных эффектов. Основное бремя этого исследования - большие временные затраты. Во время вмешательства

периоды, испытуемые будут получать один раз в день (утром) 300 мг ингибитора KHK. В течение последних трех дней каждого периода вмешательства участники посещают исследовательский центр на 2 дня пребывания (с ночевкой) для тестовых измерений ( общие временные затраты на период вмешательства составляют 34 часа). Кроме того, тестовые дни включают несколько неинвазивных и инвазивных измерений. Используемые методики безопасны, но биопсия мышц может вызвать некоторый дискомфорт и привести к локальному синяку или гематоме. Точно так же забор крови может вызвать локальную гематому. Риск инфекции и/или продолжительного кровотечения очень низок благодаря современным методам и мерам стерильности. Во время гиперинсулинемически-эугликемического клэмпа существует очень небольшой риск гипогликемии. Таким образом, за весь период исследования мы возьмем примерно 184 мл крови. Измерения, выполненные в ходе исследования, потенциально могут привести к неожиданным медицинским результатам. Субъекты будут проинформированы о такой находке и, возможно, им будет рекомендовано обратиться по этому поводу к врачу. Если субъект не хочет получать информацию о случайных находках, участие в этом исследовании невозможно.