NAFLD 中的酮己糖激酶抑制 (KHKi)

理由：NAFLD 是一种高度流行 (~30%) 的疾病，其组织学特征是在没有酒精滥用的情况下单纯性脂肪变性、脂肪性肝炎和/或纤维化。 肝纤维化可进展为肝硬化，这是终末期肝病和肝细胞癌的危险因素。 有趣的是，最近的研究表明，NAFLD 也是全身性疾病的危险因素，例如 2 型糖尿病，这可能是由肝脏胰岛素抵抗介导的。 先前的研究表明，抑制 KHK（果糖代谢的第一步）会降低 NAFLD 患者的 IHL 含量。 KHK 主要在肠道、肾脏和肝脏中表达，在那里它促进果糖磷酸化为 fructose-1P，从而在细胞内捕获和随后的代谢。 因此，肝脏中的 KHKi 损害了摄入的果糖的截留，并因此转化为脂肪，这可能导致肝脏胰岛素敏感性的改善。 然而，缺乏研究 KHKi 对肝脏胰岛素敏感性的影响。 目的：本研究的主要目的是评估 KHKi 对超重/肥胖非酒精性脂肪肝患者肝脏胰岛素敏感性的影响。 次要目标包括评估 KHKi 对患有非酒精性脂肪肝的超重/肥胖个体的脂肪分布、脂肪组织胰岛素敏感性和脂肪氧化的影响。

探索性目标是评估体内 KHK 活性、肠道微生物群组成和 KHK 抑制后的替代代谢途径。 研究设计：本研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验 (RCT)。

研究人群：14 名超重/肥胖者（BMI：27-35 kg/m2

)、男性和（绝经后）女性参与者，年龄在 45 - 70 岁之间，患有非酒精性脂肪性肝病 (IHL ≥ 5.56%) 将参与本研究。 根据类似研究的经验，研究人员估计退出率为 20%，筛选失败率为 50%（由于严格的纳入标准），导致最多 17 名受试者必须被纳入，36 名受试者必须被排除筛选（最大）。

干预（如果适用）：参与者每天一次（早上）服用 300 毫克片剂。

KHK 抑制剂 PF-06835919 或安慰剂 42 天。 主要研究参数/终点：主要研究终点是在高胰岛素-正常血糖钳夹期间测量的肝胰岛素敏感性。 次要结果参数是脂肪分布、脂肪组织胰岛素敏感性和脂肪氧化。 探索目标是体内 KHK 活性、肠道微生物群组成和替代代谢途径。

与参与、利益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度：PF-06835919 具有良好的耐受性，并且没有与主要副作用相关。 这项研究的主要负担是大量的时间投入。 干预期间

期间，受试者将每天（早上）接受一次 300 毫克的 KHK 抑制剂。在每个干预期的最后三天，参与者将前往研究机构停留 2 天（包括过夜）以进行测试测量（每个干预期的总时间投资为 34 小时）。 此外，测试日包括几个非侵入性和侵入性测量。 使用的技术是安全的，但肌肉活检可能会引起一些不适，并可能导致局部瘀伤或血肿。 同样，采血会导致局部血肿。 由于采用最先进的技术和无菌措施，感染和/或长时间出血的风险非常低。 在高胰岛素-正常血糖钳夹期间，存在非常小的低血糖风险。 总之，在整个研究期间我们将抽取大约 184ml 的血液。 在研究期间进行的测量可能会导致意想不到的医学发现。 受试者将被告知此类发现，并可能建议就此联系医生。 如果受试者不想被告知偶然发现，则不可能参与本研究。