Inhibition de la cétohexokinase dans la NAFLD (KHKi)

Justification : La NAFLD est une maladie très répandue (~30 %) caractérisée histologiquement par une simple stéatose, une stéatohépatite et/ou une fibrose en l'absence d'abus d'alcool. La fibrose hépatique peut évoluer vers la cirrhose, qui est un facteur de risque de maladie hépatique terminale et de carcinome hépatocellulaire. Il est intéressant de noter que des études récentes ont montré que la NAFLD est également un facteur de risque de maladies systémiques, telles que le diabète de type 2, qui est probablement médié par la résistance hépatique à l'insuline. Des recherches antérieures ont montré que l'inhibition du KHK, la première étape du métabolisme du fructose, réduit le contenu du DIH chez les personnes atteintes de NAFLD. Le KHK est principalement exprimé dans l'intestin, les reins et le foie où il facilite la phosphorylation du fructose en fructose-1P, et ainsi le piégeage et le métabolisme ultérieur dans la cellule. Le KHKi dans le foie altère donc le piégeage du fructose ingéré et, par conséquent, la conversion en graisse, ce qui pourrait conduire à des améliorations de la sensibilité hépatique à l'insuline. Cependant, les études portant sur l'effet du KHKi sur la sensibilité hépatique à l'insuline font défaut. Objectif : L'objectif principal de cette étude est d'évaluer l'effet du KHKi sur la sensibilité hépatique à l'insuline chez les personnes en surpoids/obèses atteintes de stéatose hépatique non alcoolique. L'objectif secondaire comprend l'évaluation du KHKi sur la distribution des graisses, la sensibilité à l'insuline du tissu adipeux et l'oxydation des graisses chez les personnes en surpoids/obèses atteintes de stéatose hépatique non alcoolique.

Les objectifs exploratoires sont l'évaluation de l'activité KHK in vivo, de la composition du microbiote intestinal et des voies métaboliques alternatives lors de l'inhibition de KHK. Conception de l'étude : la présente étude est un essai croisé (ECR) randomisé, à double insu et contrôlé par placebo.

Population étudiée : 14 personnes en surpoids/obèses (IMC : 27-35 kg/m2

), des hommes et des femmes (ménopausées), âgés de 45 à 70 ans et atteints de stéatose hépatique non alcoolique (IHL ≥ 5,56 %) participeront à cette étude. D'après l'expérience d'études similaires, les investigateurs estiment un taux d'abandon de 20 % et un échec de dépistage de 50 % (en raison des critères d'inclusion stricts), ce qui donne au maximum 17 sujets à inclure et 36 sujets à inclure. dépisté (au maximum).

Intervention (le cas échéant) : Les participants reçoivent une fois par jour (le matin) 300 mg sous forme de comprimés.

de l'inhibiteur de KHK PF-06835919 ou d'un placebo pendant 42 jours. Principaux paramètres/critères de l'étude : Le critère principal de l'étude est la sensibilité hépatique à l'insuline mesurée lors d'un clamp hyperinsulinémique-euglycémique. Les critères de jugement secondaires sont la distribution des graisses, la sensibilité à l'insuline du tissu adipeux et l'oxydation des graisses. Les objectifs exploratoires sont l'activité KHK in vivo, la composition du microbiote intestinal et les voies métaboliques alternatives.

Nature et étendue du fardeau et des risques associés à la participation, aux avantages et à l'appartenance au groupe : PF-06835919 est bien toléré et n'a pas été associé à des effets secondaires majeurs. Le principal fardeau de cette étude est l'investissement en temps important. Pendant l'intervention

périodes, les sujets recevront une fois par jour (le matin) 300 mg de l'inhibiteur de KHK Au cours des trois derniers jours de chaque période d'intervention, les participants se rendent au centre de recherche pour un séjour de 2 jours (avec nuitée) pour les mesures de test ( l'investissement en temps total par période d'intervention est de 34 heures). De plus, les journées de test comprennent plusieurs mesures non invasives et invasives. Les techniques utilisées sont sans danger, mais les biopsies musculaires peuvent causer un certain inconfort et peuvent entraîner une ecchymose ou un hématome local. De même, un prélèvement sanguin peut provoquer un hématome local. Le risque d'infection et/ou de saignement prolongé est très faible grâce aux techniques de pointe et aux mesures de stérilité. Lors du clamp hyperinsulinémique-euglycémique, il existe un très faible risque d'hypoglycémie. En résumé, nous prélèverons environ 184 ml de sang pendant toute la période d'étude. Les mesures effectuées au cours de l'étude peuvent potentiellement conduire à des résultats médicaux inattendus. Les sujets seront informés d'une telle découverte et éventuellement conseillés de contacter un médecin à ce sujet. Si un sujet ne veut pas être informé des découvertes fortuites, la participation à cette étude n'est pas possible.