Inhibición de cetohexoquinasa en NAFLD (KHKi)

Justificación: NAFLD es una enfermedad altamente prevalente (~30 %) que se caracteriza histológicamente por esteatosis simple, esteatohepatitis y/o fibrosis en ausencia de abuso de alcohol. La fibrosis hepática puede progresar a cirrosis, que es un factor de riesgo para la enfermedad hepática terminal y el carcinoma hepatocelular. De interés, estudios recientes han demostrado que NAFLD también es un factor de riesgo para enfermedades sistémicas, como la diabetes tipo 2, que probablemente está mediada por la resistencia a la insulina hepática. Investigaciones anteriores mostraron que la inhibición de KHK, el primer paso en el metabolismo de la fructosa, reduce el contenido de IHL en personas con NAFLD. KHK se expresa predominantemente en el intestino, los riñones y el hígado, donde facilita la fosforilación de fructosa a fructosa-1P y, por lo tanto, el atrapamiento y el posterior metabolismo dentro de la célula. KHKi en el hígado, por lo tanto, afecta la retención de la fructosa ingerida y, en consecuencia, la conversión en grasa, lo que podría conducir a mejoras en la sensibilidad a la insulina hepática. Sin embargo, faltan estudios que investiguen el efecto de KHKi en la sensibilidad a la insulina hepática. Objetivo: El objetivo principal de este estudio es evaluar el efecto de KHKi sobre la sensibilidad a la insulina hepática en personas con sobrepeso/obesidad con enfermedad del hígado graso no alcohólico. El objetivo secundario incluye la evaluación de KHKi sobre la distribución de grasa, la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo y la oxidación de grasa en individuos con sobrepeso/obesidad con enfermedad de hígado graso no alcohólico.

Los objetivos exploratorios son la evaluación de la actividad de KHK in vivo, la composición de la microbiota intestinal y las vías metabólicas alternativas tras la inhibición de KHK. Diseño del estudio: El presente estudio es un ensayo cruzado (RCT) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Población de estudio: 14 con sobrepeso/obesidad (IMC: 27-35 kg/m2

), participantes masculinos y femeninos (posmenopáusicos), de 45 a 70 años de edad con enfermedad del hígado graso no alcohólico (DIH ≥ 5,56 %) participarán en este estudio. A partir de la experiencia con estudios similares, los investigadores estiman una tasa de abandono del 20 % y un fracaso de la detección del 50 % (debido a los estrictos criterios de inclusión), lo que da como resultado un máximo de 17 sujetos que deben incluirse y 36 sujetos que deben ser excluidos. proyectado (máximamente).

Intervención (si corresponde): Los participantes reciben una vez al día (por la mañana) 300 mg en forma de tableta.

del inhibidor de KHK PF-06835919 o un placebo durante 42 días. Principales parámetros/criterios de valoración del estudio: El criterio principal de valoración del estudio es la sensibilidad a la insulina hepática medida durante un pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico. Los parámetros de resultado secundarios son la distribución de grasa, la sensibilidad a la insulina del tejido adiposo y la oxidación de grasa. Los objetivos exploratorios son la actividad de KHK in vivo, la composición de la microbiota intestinal y las vías metabólicas alternativas.

Naturaleza y alcance de la carga y los riesgos asociados con la participación, el beneficio y la relación con el grupo: PF-06835919 es bien tolerado y no se ha asociado con efectos secundarios importantes. La carga principal de este estudio es la gran inversión de tiempo. Durante la intervención

períodos, los sujetos recibirán una vez al día (por la mañana) 300 mg del inhibidor de KHK Durante los últimos tres días de cada período de intervención, los participantes visitan las instalaciones de investigación para una estadía de 2 días (con pernoctación) para las mediciones de prueba ( la inversión de tiempo total por período de intervención es de 34 horas). Además, los días de prueba comprenden varias mediciones no invasivas e invasivas. Las técnicas utilizadas son seguras, pero las biopsias musculares pueden causar algunas molestias y pueden resultar en un hematoma o hematoma local. Asimismo, la toma de muestras de sangre puede provocar un hematoma local. El riesgo de infección y/o sangrado prolongado es muy bajo debido a las técnicas y medidas de esterilidad de última generación. Durante el pinzamiento hiperinsulinémico-euglucémico, existe un riesgo muy pequeño de hipoglucemia. En resumen, extraeremos aproximadamente 184 ml de sangre durante todo el período de estudio. Las mediciones realizadas durante el transcurso del estudio pueden conducir potencialmente a hallazgos médicos inesperados. Se informará a los sujetos sobre tal hallazgo y se les recomendará que se comuniquen con un médico al respecto. Si un sujeto no desea ser informado sobre hallazgos incidentales, la participación en este estudio no es posible.