Inibizione della chetoesochinasi nella NAFLD (KHKi)

Razionale: la NAFLD è una malattia altamente prevalente (~30%) istologicamente caratterizzata da semplice steatosi, steatoepatite e/o fibrosi in assenza di abuso di alcol. La fibrosi epatica può progredire fino alla cirrosi, che è un fattore di rischio per la malattia epatica allo stadio terminale e il carcinoma epatocellulare. È interessante notare che studi recenti hanno dimostrato che la NAFLD è anche un fattore di rischio per malattie sistemiche, come il diabete di tipo 2, che è probabilmente mediato dall'insulino-resistenza epatica. Precedenti ricerche hanno dimostrato che l'inibizione del KHK, il primo passo nel metabolismo del fruttosio, riduce il contenuto di DIU negli individui con NAFLD. KHK è espresso prevalentemente nell'intestino, nei reni e nel fegato dove facilita la fosforilazione del fruttosio in fruttosio-1P, e quindi l'intrappolamento e il successivo metabolismo all'interno della cellula. KHKi nel fegato, quindi, compromette l'intrappolamento del fruttosio ingerito e, di conseguenza, la conversione in grasso che potrebbe portare a miglioramenti nella sensibilità epatica all'insulina. Tuttavia, mancano studi che indagano l'effetto di KHKi sulla sensibilità epatica all'insulina. Obiettivo: L'obiettivo principale di questo studio è valutare l'effetto di KHKi sulla sensibilità epatica all'insulina in individui in sovrappeso/obesi con steatosi epatica non alcolica. L'obiettivo secondario include la valutazione di KHKi sulla distribuzione del grasso, sulla sensibilità all'insulina del tessuto adiposo e sull'ossidazione dei grassi in individui in sovrappeso/obesi con steatosi epatica non alcolica.

Gli obiettivi esplorativi sono la valutazione dell'attività KHK in vivo, della composizione del microbiota intestinale e delle vie metaboliche alternative in seguito all'inibizione di KHK. Disegno dello studio: il presente studio è uno studio incrociato randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (RCT).

Popolazione in studio: 14 persone sovrappeso/obese (BMI: 27-35 kg/m2

), partecipanti di sesso maschile e femminile (in postmenopausa), di età compresa tra 45 e 70 anni con steatosi epatica non alcolica (IHL ≥ 5,56%) parteciperanno a questo studio. Dall'esperienza con studi simili, i ricercatori stimano un tasso di abbandono del 20% e un fallimento dello screening del 50% (a causa dei rigidi criteri di inclusione), risultando in un massimo di 17 soggetti che devono essere inclusi e 36 soggetti che devono essere schermato (al massimo).

Intervento (se applicabile): i partecipanti ricevono una volta al giorno (al mattino) 300 mg sotto forma di compresse.

dell'inibitore KHK PF-06835919 o un placebo per 42 giorni. Principali parametri/endpoint dello studio: l'endpoint primario dello studio è la sensibilità epatica all'insulina misurata durante un clamp iperinsulinemico-euglicemico. I parametri di esito secondari sono la distribuzione del grasso, la sensibilità all'insulina del tessuto adiposo e l'ossidazione del grasso. Gli obiettivi esplorativi sono l'attività KHK in vivo, la composizione del microbiota intestinale e le vie metaboliche alternative.

Natura ed entità dell'onere e dei rischi associati alla partecipazione, al beneficio e alla parentela di gruppo: PF-06835919 è ben tollerato e non è stato associato a effetti collaterali importanti. L'onere principale di questo studio è il grande investimento di tempo. Durante l'intervento

periodi, i soggetti riceveranno una volta al giorno (al mattino) 300 mg dell'inibitore KHK Durante gli ultimi tre giorni di ciascun periodo di intervento, i partecipanti visitano la struttura di ricerca per un soggiorno di 2 giorni (con pernottamento) per le misurazioni del test ( l'investimento di tempo totale per periodo di intervento è di 34 ore). Inoltre, i giorni di test comprendono diverse misurazioni non invasive e invasive. Le tecniche utilizzate sono sicure, ma le biopsie muscolari possono causare qualche disagio e possono provocare un livido locale o un ematoma. Allo stesso modo, il prelievo di sangue può causare un ematoma locale. Il rischio di infezione e/o sanguinamento prolungato è molto basso grazie alle tecniche e alle misure di sterilità all'avanguardia. Durante il clamp iperinsulinemico-euglicemico esiste un rischio molto ridotto di ipoglicemia. In sintesi, preleveremo circa 184 ml di sangue durante l'intero periodo di studio. Le misurazioni eseguite durante il corso dello studio possono potenzialmente portare a risultati medici inaspettati. I soggetti saranno informati di tale scoperta ed eventualmente invitati a contattare un medico al riguardo. Se un soggetto non desidera essere informato sui risultati accidentali, la partecipazione a questo studio non è possibile.