Ketohexokinase-remming bij NAFLD (KHKi)

Achtergrond: NAFLD is een veel voorkomende (~30%) ziekte die histologisch wordt gekenmerkt door eenvoudige steatose, steatohepatitis en/of fibrose bij afwezigheid van alcoholmisbruik. Leverfibrose kan zich ontwikkelen tot cirrose, wat een risicofactor is voor leverziekte in het eindstadium en hepatocellulair carcinoom. Van belang is dat recente onderzoeken hebben aangetoond dat NAFLD ook een risicofactor is voor systemische ziekten, zoals diabetes type 2, die waarschijnlijk wordt gemedieerd door insulineresistentie in de lever. Eerder onderzoek toonde aan dat remming van KHK, de eerste stap in het fructosemetabolisme, het IHL-gehalte verlaagt bij personen met NAFLD. KHK komt voornamelijk tot expressie in de darmen, de nieren en de lever, waar het de fosforylering van fructose tot fructose-1P vergemakkelijkt, en daardoor de insluiting en het daaropvolgende metabolisme in de cel. KHKi in de lever belemmert daarom de opname van ingenomen fructose en dientengevolge de omzetting in vet, wat zou kunnen leiden tot verbeteringen in de gevoeligheid voor insuline in de lever. Studies die het effect van KHKi op de insulinegevoeligheid in de lever onderzoeken, ontbreken echter. Doelstelling: Het primaire doel van deze studie is het beoordelen van het effect van KHKi op de insulinegevoeligheid in de lever bij personen met overgewicht/obesitas en niet-alcoholische leververvetting. Het secundaire doel omvat de beoordeling van KHKi op vetverdeling, insulinegevoeligheid van vetweefsel en vetoxidatie bij personen met overgewicht/obesitas met niet-alcoholische leververvetting.

Exploratieve doelstellingen zijn de beoordeling van in vivo KHK-activiteit, samenstelling van de darmmicrobiota en alternatieve metabole routes na KHK-remming. Studieopzet: De huidige studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde cross-over trial (RCT).

Studiepopulatie: 14 overgewicht/obesitas (BMI: 27-35 kg/m2

), mannelijke en (postmenopauzale) vrouwelijke deelnemers in de leeftijd van 45 - 70 jaar met niet-alcoholische leververvetting (IHL ≥ 5,56%) zullen deelnemen aan deze studie. Uit ervaring met soortgelijke onderzoeken schatten de onderzoekers een uitval van 20% en een screeningsfalen van 50% (vanwege de strikte inclusiecriteria), resulterend in maximaal 17 proefpersonen die moeten worden geïncludeerd en 36 proefpersonen die moeten worden opgenomen. (maximaal) gescreend.

Interventie (indien van toepassing): Deelnemers krijgen eenmaal daags ('s ochtends) 300 mg in tabletvorm.

van de KHK-remmer PF-06835919 of een placebo gedurende 42 dagen. Belangrijkste onderzoeksparameters/eindpunten: Het primaire onderzoekseindpunt is de gevoeligheid voor insuline in de lever, gemeten tijdens een hyperinsulinemische-euglycemische klem. Secundaire uitkomstmaten zijn vetverdeling, insulinegevoeligheid van vetweefsel en vetoxidatie. Exploratieve doelstellingen zijn in vivo KHK-activiteit, samenstelling van de darmmicrobiota en alternatieve metabole routes.

Aard en omvang van de belasting en risico's verbonden aan participatie, voordeel en groepsgebondenheid: PF-06835919 wordt goed verdragen en is niet in verband gebracht met ernstige bijwerkingen. De grootste last van deze studie is de grote tijdsinvestering. Tijdens de tussenkomst

periodes krijgen de proefpersonen eenmaal daags ('s morgens) 300 mg van de KHK-remmer. Gedurende de laatste drie dagen van elke interventieperiode bezoeken de deelnemers de onderzoeksfaciliteit voor een verblijf van 2 dagen (met overnachting) voor de testmetingen ( totale tijdsinvestering per interventieperiode is 34 uur). Bovendien omvatten de testdagen meerdere niet-invasieve en invasieve metingen. De gebruikte technieken zijn veilig, maar de spierbiopten kunnen enig ongemak veroorzaken en kunnen leiden tot een lokale blauwe plek of hematoom. Evenzo kan bloedafname een lokaal hematoom veroorzaken. Het risico op infectie en/of langdurige bloedingen is zeer laag dankzij de modernste technieken en steriliteitsmaatregelen. Tijdens de hyperinsulinemische-euglycemische klem bestaat er een zeer klein risico op hypoglykemie. Samenvattend zullen we gedurende de gehele onderzoeksperiode ongeveer 184 ml bloed afnemen. Metingen die tijdens het onderzoek worden uitgevoerd, kunnen mogelijk leiden tot onverwachte medische bevindingen. Proefpersonen worden geïnformeerd over een dergelijke bevinding en mogelijk geadviseerd hierover contact op te nemen met een arts. Indien een proefpersoon niet geïnformeerd wil worden over nevenbevindingen, is deelname aan dit onderzoek niet mogelijk.