Inhibice ketohexokinázy u NAFLD (KHKi)

Odůvodnění: NAFLD je vysoce rozšířené (~30 %) onemocnění, které je histologicky charakterizováno jednoduchou steatózou, steatohepatitidou a/nebo fibrózou bez abúzu alkoholu. Fibróza jater může progredovat do cirhózy, která je rizikovým faktorem pro konečné stádium onemocnění jater a hepatocelulárního karcinomu. Zajímavé je, že nedávné studie ukázaly, že NAFLD je také rizikovým faktorem pro systémová onemocnění, jako je diabetes 2. typu, který je pravděpodobně zprostředkován jaterní inzulinovou rezistencí. Předchozí výzkum ukázal, že inhibice KHK, prvního kroku v metabolismu fruktózy, snižuje obsah IHL u jedinců s NAFLD. KHK je exprimován převážně ve střevě, ledvinách a játrech, kde usnadňuje fosforylaci fruktózy na fruktózu-1P, a tím zachycení a následný metabolismus v buňce. KHKi v játrech tedy narušuje zachycení požité fruktózy a následně přeměnu na tuk, což může vést ke zlepšení citlivosti jaterního inzulínu. Studie zkoumající vliv KHKi na citlivost jater na inzulín však chybí. Cíl: Primárním cílem této studie je posoudit vliv KHKi na jaterní inzulínovou senzitivitu u jedinců s nadváhou/obezitou s nealkoholickým ztučněním jater. Sekundární cíl zahrnuje hodnocení KHKi na distribuci tuku, senzitivitu tukové tkáně na inzulín a oxidaci tuků u jedinců s nadváhou/obezitou s nealkoholickým ztučněním jater.

Průzkumné cíle jsou hodnocení aktivity KHK in vivo, složení střevní mikroflóry a alternativních metabolických drah po inhibici KHK. Design studie: Tato studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná zkřížená studie (RCT).

Studijní populace: 14 s nadváhou/obezitou (BMI: 27-35 kg/m2

Této studie se zúčastní muži a (postmenopauzální) ženy ve věku 45 - 70 let s nealkoholickým ztučněním jater (IHL ≥ 5,56 %). Ze zkušeností s podobnými studiemi vyšetřovatelé odhadují míru předčasného ukončení studia na 20 % a selhání screeningu na 50 % (kvůli přísným zařazovacím kritériím), což má za následek maximálně 17 subjektů, které musí být zařazeny, a 36 subjektů, které musí být stíněno (maximálně).

Intervence (pokud je relevantní): Účastníci dostávají jednou denně (ráno) 300 mg ve formě tablet.

inhibitoru KHK PF-06835919 nebo placeba po dobu 42 dnů. Hlavní parametry/koncové body studie: Primárním koncovým bodem studie je hepatická inzulinová senzitivita měřená během hyperinzulinemicko-euglykemického clampu. Sekundárními výslednými parametry jsou distribuce tuku, citlivost tukové tkáně na inzulín a oxidace tuků. Výzkumné cíle jsou in vivo aktivita KHK, složení střevní mikroflóry a alternativní metabolické cesty.

Povaha a rozsah zátěže a rizik spojených s participací, prospěchem a vztahem ke skupině: PF-06835919 je dobře snášen a není spojen s žádnými závažnými vedlejšími účinky. Hlavní zátěží tohoto studia je velká časová investice. Během zásahu

období budou subjekty dostávat jednou denně (ráno) 300 mg inhibitoru KHK Během posledních tří dnů každého intervenčního období účastníci navštíví výzkumné zařízení na 2denní pobyt (s přenocováním) za účelem testovacích měření ( celková časová investice na dobu zásahu je 34 hodin). Testovací dny navíc zahrnují několik neinvazivních a invazivních měření. Použité techniky jsou bezpečné, ale svalové biopsie mohou způsobit určité nepohodlí a mohou mít za následek lokální modřinu nebo hematom. Stejně tak odběr krve může způsobit lokální hematom. Riziko infekce a/nebo prodlouženého krvácení je velmi nízké díky nejmodernějším technikám a opatřením na sterilitu. Během hyperinzulinemicko-euglykemického clampu existuje velmi malé riziko hypoglykémie. V souhrnu odebereme za celou dobu studie přibližně 184 ml krve. Měření prováděná v průběhu studie mohou potenciálně vést k neočekávaným lékařským nálezům. Subjekty budou o takovém nálezu informovány a případně jim bude doporučeno, aby s tím kontaktovaly lékaře. Pokud si subjekt nepřeje být informován o náhodných nálezech, účast v této studii není možná.