Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Безопасность и терапевтические эффекты сапроптерина дигидрохлорида на нейропсихиатрические симптомы у пациентов с фенилкетонурией (ФКУ)

24 декабря 2015 г. обновлено: BioMarin Pharmaceutical

Двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование по оценке безопасности и терапевтического действия сапроптерина дигидрохлорида на нейропсихиатрические симптомы у субъектов с фенилкетонурией

Это двойное слепое плацебо-контролируемое рандомизированное исследование предназначено для оценки безопасности и терапевтического действия сапроптерина дигидрохлорида на нейропсихиатрические симптомы у пациентов с фенилкетонурией.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Фенилкетонурия (ФКУ) возникает в результате недостаточной активности фенилаланингидроксилазы (ФАУ) и приводит к накоплению токсического фенилаланина (Phe) у пациентов с ФКУ, вызывая умственную отсталость, микроцефалию, задержку речи, судороги, психические симптомы и отклонения в поведении. Хотя для большинства пациентов с ФКУ раннее начало диетотерапии предотвращает тяжелые осложнения, прекращение диетических ограничений в раннем возрасте связано с плохим когнитивным развитием, а нервно-психические расстройства присутствуют даже у пациентов с ФКУ, получавших раннее лечение и хорошо контролируемых.

Это исследование, PKU-016, будет проводиться у пациентов с фенилкетонурией для оценки терапевтического воздействия сапроптерина дигидрохлорида на симптомы синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), депрессии и тревоги.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

206

Фаза

  • Фаза 3

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Канада
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Канада
      • Edmonton, Alberta, Канада
    • British Columbia
      • Vancouver, British Columbia, Канада
    • Manitoba
      • Winnipeg, Manitoba, Канада
    • Nova Scotia
      • Halifax, Nova Scotia, Канада
    • Ontario
      • Hamilton, Ontario, Канада
      • Kingston, Ontario, Канада
      • London, Ontario, Канада
      • Toronto, Ontario, Канада
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Канада
  • Соединенные Штаты
    • California
      • La Jolla, California, Соединенные Штаты
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты
      • Palo Alto, California, Соединенные Штаты
      • San Francisco, California, Соединенные Штаты
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты
    • District of Columbia
      • Washington DC, District of Columbia, Соединенные Штаты
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Соединенные Штаты
      • Tampa, Florida, Соединенные Штаты
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, Соединенные Штаты
    • Illinois
      • Chicago, Illinois, Соединенные Штаты
    • Indiana
      • Indianapolis, Indiana, Соединенные Штаты
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты
    • Minnesota
      • Minneapolis, Minnesota, Соединенные Штаты
    • New York
      • Albany, New York, Соединенные Штаты
      • Buffalo, New York, Соединенные Штаты
      • Rochester, New York, Соединенные Штаты
    • North Carolina
      • Chapel Hill, North Carolina, Соединенные Штаты
    • Ohio
      • Cleveland, Ohio, Соединенные Штаты
    • Oregon
      • Portland, Oregon, Соединенные Штаты
    • Pennsylvania
      • Hershey, Pennsylvania, Соединенные Штаты
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты
      • Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты
    • Tennessee
      • Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты
    • Texas
      • Dallas, Texas, Соединенные Штаты
    • Wisconsin
      • Madison, Wisconsin, Соединенные Штаты
      • Milwaukee, Wisconsin, Соединенные Штаты

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 8 лет до 65 лет (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT, РЕБЕНОК)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • ≥ 8 лет
  • Подтвержденный диагноз ФКУ
  • Готовы продолжать текущую диету (типичная диета в течение 3 месяцев до включения в исследование) без изменений во время участия в исследовании.
  • Желание и возможность предоставить письменное, подписанное информированное согласие или, в случае субъектов младше 18 лет, предоставить письменное согласие (если требуется) и письменное информированное согласие законно уполномоченного представителя после объяснения характера исследования и до к любым исследовательским процедурам
  • Сексуально активные субъекты должны быть готовы использовать приемлемый метод контрацепции во время участия в исследовании и в течение не менее 30 дней после последней дозы сапроптерина дигидрохлорида.
  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат теста на беременность при скрининге и быть готовы пройти дополнительные тесты на беременность во время исследования. Женщины, которые считаются неспособными к деторождению, включают тех, кто находился в менопаузе не менее 2 лет, или у которых была перевязка маточных труб, по крайней мере, за 1 год до скрининга, или у которых была тотальная гистерэктомия.
  • Желание и способность соблюдать все процедуры обучения

Критерий исключения:

  • Имеет известную гиперчувствительность к дигидрохлориду сапроптерина или его вспомогательным веществам.
  • Грудное вскармливание субъекта во время скрининга или планирование беременности (субъект или партнер) в любое время в ходе исследования
  • Использование любого исследуемого продукта или исследуемого медицинского устройства в течение 30 дней до скрининга или потребность в любом исследуемом агенте до завершения всех запланированных оценок исследования.
  • Получали дигидрохлорид сапроптерина в течение 16 недель после рандомизации.
  • Начали или скорректировали лечение для лечения СДВГ, депрессии или тревоги ≤ 8 недель до рандомизации
  • Прием лекарств, ингибирующих синтез фолиевой кислоты (например, метотрексата)
  • Любое состояние, требующее лечения леводопой или любым ингибитором ФДЭ-5.
  • Сопутствующее заболевание или состояние, которое может помешать участию в исследовании, соблюдению режима или безопасности, как это определено исследователем.
  • Любое состояние, которое, по мнению исследователя, подвергает субъекта высокому риску несоблюдения режима лечения или неполного завершения исследования.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: УХОД
  • Распределение: РАНДОМИЗИРОВАННЫЙ
  • Интервенционная модель: ПАРАЛЛЕЛЬ
  • Маскировка: ЧЕТЫРЕХМЕСТНЫЙ

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Сапроптерина дигидрохлорид
Лекарство: Сапроптерина дигидрохлорид
Будет введена доза 20 мг/кг/день. Путь введения пероральный (в неповрежденном виде).
Другие имена:
  • Куван
  • Феноптин
  • ВН4
  • 6Р ВН4
PLACEBO_COMPARATOR: Таблетка без действующего вещества
Лекарство: Плацебо
Плацебо (таблетки без активного ингредиента) принимают один раз в день в течение первых 13 недель исследования.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение шкалы оценки синдрома дефицита внимания и гиперактивности-IV (СДВГ-RS) / шкалы самоотчета взрослых с СДВГ (ASRS), общий балл от исходного уровня до 13-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 13 недели

Влияние 6R-BH4 на симптомы СДВГ у субъектов с фенилкетонурией, у которых были симптомы СДВГ при скрининге у субъектов, у которых наблюдалось снижение уровня Phe в крови после лечения 6R-BH4.

Общий балл СДВГ-RS и скорректированный общий балл ARS варьируются от 0 до 54, причем более высокие баллы соответствуют более выраженным симптомам СДВГ.
Исходный уровень до 13 недели
Количество участников, набравших 1 или 2 балла в оценке глобальных функций (CGI-I) от исходного уровня до 13-й недели.
Временное ограничение: 13 недель

Влияние 6R-BH4 на общую функцию у субъектов с фенилкетонурией у субъектов, у которых во время скрининга наблюдалось снижение уровня Phe в крови после лечения 6R-BH4.

CGI-I представляет собой 7-балльную шкалу, которая требует от клинициста оценки того, насколько улучшилось или ухудшилось заболевание участника по сравнению с исходным состоянием в начале вмешательства, и оценивается как: 1 = очень сильное улучшение; 2=намного лучше; 3 = минимальное улучшение; 4=без изменений; 5=минимально хуже; 6 = намного хуже; 7 = намного хуже.
13 недель

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Изменение оценки шкалы оценки тревожности Гамильтона (HAM-A) от исходного уровня до 13-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 13 недели

Влияние 6R-BH4 на симптомы тревоги у субъектов с фенилкетонурией, у которых наблюдалось снижение уровня Phe в крови после лечения 6R-BH4.

Оценка HAM-A представляет собой общую оценку в диапазоне от 0 до 56, где более высокие баллы соответствуют более выраженным симптомам тревоги. HAM-A состоит из 14 пунктов, каждый из которых измеряет определенные кластеры симптомов тревоги. Каждому пункту присваивается 5-балльная оценка: 0 — отсутствует; 1, легкая; 2, умеренный; 3, тяжелая; или 4, выведение из строя.
Исходный уровень до 13 недели
Изменение оценки шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) от исходного уровня до 13-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 13 недели

Влияние 6R-BH4 на симптомы депрессии у субъектов с фенилкетонурией, у которых наблюдалось снижение уровня Phe в крови после лечения 6R-BH4.

Оценка по шкале HAM-D представляет собой общую сумму баллов от 0 до 48, при этом более высокие баллы соответствуют более тяжелой степени депрессии. HAM-D — это шкала оценки депрессии, состоящая из 17 пунктов. Девять пунктов оцениваются по 5-балльной шкале следующим образом: 0 — отсутствие оцениваемого депрессивного симптома; 1, сомнение в наличии симптома; 2, легкие симптомы; 3, умеренные симптомы; или 4, тяжелые симптомы. Остальные 8 пунктов оцениваются по 3-балльной шкале как: 0 — отсутствие; 1, сомнение в наличии симптома; или 2, явное наличие симптомов.
Исходный уровень до 13 недели
Изменение общей клинической тяжести впечатления (CGI-S) от исходного уровня до 13-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 13 недели

Влияние 6R-BH4 на общую функцию у субъектов с фенилкетонурией, у которых наблюдалось снижение уровня Phe в крови после лечения 6R-BH4.

CGI-S представляет собой 7-балльную шкалу, которая требует, чтобы клиницист оценивал тяжесть психического заболевания субъекта во время оценки по сравнению с прошлым опытом клинициста с субъектами с таким же диагнозом. Принимая во внимание общий клинический опыт, субъект оценивается по тяжести психического заболевания на момент оценки как: 1, нормальный, совсем не болен; 2, пограничное заболевание; 3, легкое заболевание; 4, среднетяжелый; 6, тяжело болен; или 7, среди самых тяжелобольных.
Исходный уровень до 13 недели
Изменение поведенческого рейтинга Инвентаризация исполнительной функции (BRIEF) Общая совокупная исполнительная функция взрослых (GEC) Т-балл от исходного уровня до 13-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 13 недели

Влияние 6R-BH4 на исполнительную функцию у субъектов с фенилкетонурией, у которых наблюдалось снижение уровня Phe в крови после лечения 6R-BH4.

Оценка GEC T Score является сложной и достигается с использованием проприетарного программного обеспечения, предназначенного для создания оценок на основе собранных необработанных данных. Более высокие баллы предполагают более высокий уровень дисфункции.
Исходный уровень до 13 недели
Изменение поведенческого рейтинга Инвентаризация исполнительной функции (BRIEF) Родительско-глобальный исполнительный композитный (GEC) Т-балл от исходного уровня до 13-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 13 недели

Влияние 6R-BH4 на исполнительную функцию у субъектов с фенилкетонурией, у которых наблюдалось снижение уровня Phe в крови после лечения 6R-BH4.

Оценка GEC T Score является сложной и достигается с использованием проприетарного программного обеспечения, предназначенного для создания оценок на основе собранных необработанных данных. Более высокие баллы предполагают более высокий уровень дисфункции.
Исходный уровень до 13 недели
Изменение шкалы оценки синдрома дефицита внимания и гиперактивности-IV (СДВГ-RS) / шкалы самооценки взрослых с СДВГ (ASRS), общий балл с 13-й по 26-ю неделю
Временное ограничение: С 13 по 26 неделю

Продолжительность терапевтического эффекта 6R-BH4 на СДВГ в течение 26 недель у субъектов, у которых наблюдалось снижение уровня Phe в крови после лечения 6R-BH4.

Общий балл СДВГ-RS и скорректированный общий балл ARS варьируются от 0 до 54, причем более высокие баллы соответствуют более выраженным симптомам СДВГ.
С 13 по 26 неделю
Изменение оценки шкалы тревоги Гамильтона (HAM-A) с 13-й по 26-ю неделю
Временное ограничение: С 13 по 26 неделю

Продолжительность терапевтического эффекта 6R-BH4 на тревожность в течение 26 недель у субъектов, у которых после лечения 6R-BH4 наблюдалось снижение уровня Phe в крови.

Оценка HAM-A представляет собой общую оценку в диапазоне от 0 до 56, где более высокие баллы соответствуют более выраженным симптомам тревоги. HAM-A состоит из 14 пунктов, каждый из которых измеряет определенные кластеры симптомов тревоги. Каждому пункту присваивается 5-балльная оценка: 0 — отсутствует; 1, легкая; 2, умеренный; 3, тяжелая; или 4, выведение из строя.
С 13 по 26 неделю
Изменение оценки шкалы оценки депрессии Гамильтона (HAM-D) с 13-й по 26-ю неделю
Временное ограничение: С 13 по 26 неделю

Длительность терапевтического действия 6R-BH4 на депрессию в течение 26 недель у субъектов, у которых после лечения 6R-BH4 наблюдалось снижение уровня Phe в крови.

Оценка по шкале HAM-D представляет собой общую сумму баллов от 0 до 48, при этом более высокие баллы соответствуют более тяжелой степени депрессии. HAM-D — это шкала оценки депрессии, состоящая из 17 пунктов. Девять пунктов оцениваются по 5-балльной шкале следующим образом: 0 — отсутствие оцениваемого депрессивного симптома; 1, сомнение в наличии симптома; 2, легкие симптомы; 3, умеренные симптомы; или 4, тяжелые симптомы. Остальные 8 пунктов оцениваются по 3-балльной шкале как: 0 — отсутствие; 1, сомнение в наличии симптома; или 2, явное наличие симптомов.
С 13 по 26 неделю
Изменение общей клинической тяжести впечатления (CGI-S) с 13-й по 26-ю неделю
Временное ограничение: С 13 по 26 неделю

Продолжительность терапевтического эффекта 6R-BH4 на общую функцию в течение 26 недель у субъектов, у которых после лечения 6R-BH4 наблюдалось снижение уровня Phe в крови.

CGI-S представляет собой 7-балльную шкалу, которая требует, чтобы клиницист оценивал тяжесть психического заболевания субъекта во время оценки по сравнению с прошлым опытом клинициста с субъектами с таким же диагнозом. Принимая во внимание общий клинический опыт, субъект оценивается по тяжести психического заболевания на момент оценки как: 1, нормальный, совсем не болен; 2, пограничное заболевание; 3, легкое заболевание; 4, среднетяжелый; 6, тяжело болен; или 7, среди самых тяжелобольных.
С 13 по 26 неделю
Оценка изменений в поведении Инвентаризация исполнительной функции (BRIEF) Общая совокупная исполнительная функция взрослых (GEC) Т-балл с 13-й по 26-ю неделю
Временное ограничение: С 13 по 26 неделю

Продолжительность терапевтического эффекта 6R-BH4 на исполнительную функцию в течение 26 недель у субъектов, у которых после лечения 6R-BH4 наблюдалось снижение уровня Phe в крови.

Оценка GEC T Score является сложной и достигается с использованием проприетарного программного обеспечения, предназначенного для создания оценок на основе собранных необработанных данных. Более высокие баллы предполагают более высокий уровень дисфункции.
С 13 по 26 неделю
Оценка изменений в поведении Инвентаризация исполнительной функции (BRIEF) Родительско-глобальная исполнительная совокупность (GEC) Т-балл с 13-й по 26-ю неделю
Временное ограничение: С 13 по 26 неделю

Продолжительность терапевтического эффекта 6R-BH4 на исполнительную функцию в течение 26 недель у субъектов, у которых после лечения 6R-BH4 наблюдалось снижение уровня Phe в крови.

Оценка GEC T Score является сложной и достигается с использованием проприетарного программного обеспечения, предназначенного для создания оценок на основе собранных необработанных данных. Более высокие баллы предполагают более высокий уровень дисфункции.
С 13 по 26 неделю
Изменение шкалы оценки синдрома дефицита внимания и гиперактивности-IV (СДВГ-RS) / шкалы самооценки взрослых с СДВГ (ASRS), общий балл от исходного уровня до 26-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 26 недели

Продолжительность терапевтического эффекта 6R-BH4 на СДВГ в течение 26 недель у субъектов, у которых наблюдалось снижение уровня Phe в крови после лечения 6R-BH4.

Общий балл СДВГ-RS и скорректированный общий балл ARS варьируются от 0 до 54, причем более высокие баллы соответствуют более выраженным симптомам СДВГ.
Исходный уровень до 26 недели
Изменение шкалы оценки тревожности Гамильтона (HAM-A) от исходного уровня до 26-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 26 недели

Продолжительность терапевтического эффекта 6R-BH4 на тревожность в течение 26 недель у субъектов, у которых после лечения 6R-BH4 наблюдалось снижение уровня Phe в крови.

Оценка HAM-A представляет собой общую оценку в диапазоне от 0 до 56, где более высокие баллы соответствуют более выраженным симптомам тревоги. HAM-A состоит из 14 пунктов, каждый из которых измеряет определенные кластеры симптомов тревоги. Каждому пункту присваивается 5-балльная оценка: 0 — отсутствует; 1, легкая; 2, умеренный; 3, тяжелая; или 4, выведение из строя.
Исходный уровень до 26 недели
Изменение оценки депрессии по шкале Гамильтона (HAM-D) от исходного уровня до 26-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 26 недели

Длительность терапевтического действия 6R-BH4 на депрессию в течение 26 недель у субъектов, у которых после лечения 6R-BH4 наблюдалось снижение уровня Phe в крови.

Оценка по шкале HAM-D представляет собой общую сумму баллов от 0 до 48, при этом более высокие баллы соответствуют более тяжелой степени депрессии. HAM-D — это шкала оценки депрессии, состоящая из 17 пунктов. Девять пунктов оцениваются по 5-балльной шкале следующим образом: 0 — отсутствие оцениваемого депрессивного симптома; 1, сомнение в наличии симптома; 2, легкие симптомы; 3, умеренные симптомы; или 4, тяжелые симптомы. Остальные 8 пунктов оцениваются по 3-балльной шкале как: 0 — отсутствие; 1, сомнение в наличии симптома; или 2, явное наличие симптомов.
Исходный уровень до 26 недели
Изменение общей клинической тяжести впечатления (CGI-S) от исходного уровня до 26-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 26 недели

Продолжительность терапевтического эффекта 6R-BH4 на общую функцию в течение 26 недель у субъектов, у которых после лечения 6R-BH4 наблюдалось снижение уровня Phe в крови.

CGI-S представляет собой 7-балльную шкалу, которая требует, чтобы клиницист оценивал тяжесть психического заболевания субъекта во время оценки по сравнению с прошлым опытом клинициста с субъектами с таким же диагнозом. Принимая во внимание общий клинический опыт, субъект оценивается по тяжести психического заболевания на момент оценки как: 1, нормальный, совсем не болен; 2, пограничное заболевание; 3, легкое заболевание; 4, среднетяжелый; 6, тяжело болен; или 7, среди самых тяжелобольных.
Исходный уровень до 26 недели
Изменение поведенческого рейтинга Инвентаризация исполнительной функции (BRIEF) Общая совокупная исполнительная функция для взрослых (GEC) Т-балл от исходного уровня до 26-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 26 недели

Продолжительность терапевтического эффекта 6R-BH4 на исполнительную функцию в течение 26 недель у субъектов, у которых после лечения 6R-BH4 наблюдалось снижение уровня Phe в крови.

Оценка GEC T Score является сложной и достигается с использованием проприетарного программного обеспечения, предназначенного для создания оценок на основе собранных необработанных данных. Более высокие баллы предполагают более высокий уровень дисфункции.
Исходный уровень до 26 недели
Изменение в поведении Рейтинговая инвентаризация исполнительной функции (BRIEF) Родительско-глобальный исполнительный композитный (GEC) Т-балл от исходного уровня до 26-й недели
Временное ограничение: Исходный уровень до 26 недели

Продолжительность терапевтического эффекта 6R-BH4 на исполнительную функцию в течение 26 недель у субъектов, у которых после лечения 6R-BH4 наблюдалось снижение уровня Phe в крови.

Оценка GEC T Score является сложной и достигается с использованием проприетарного программного обеспечения, предназначенного для создания оценок на основе собранных необработанных данных. Более высокие баллы предполагают более высокий уровень дисфункции.
Исходный уровень до 26 недели

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

BioMarin Pharmaceutical

Следователи

  • Директор по исследованиям: Suyash Prasad, MD, BioMarin Pharmaceutical

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 августа 2010 г.

Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 марта 2013 г.

Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)

1 марта 2013 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

27 апреля 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

30 апреля 2010 г.

Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)

3 мая 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (ОЦЕНИВАТЬ)

1 февраля 2016 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

24 декабря 2015 г.

Последняя проверка

1 декабря 2015 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • PKU-016
  • PKU Ascend (ДРУГОЙ: BioMarin Pharmaceutical)

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться