Энтиностат и клофарабин в лечении пациентов с недавно диагностированным, рецидивирующим или рефрактерным острым лимфобластным лейкозом низкого риска или двулинейным/бифенотипическим лейкозом

Критерии включения:

• Взрослые в возрасте >= 40 лет с установленным, патологоанатомически подтвержденным диагнозом впервые диагностированного ОЛЛ или ОЛЛ имеют право на исследование; взрослые с рецидивирующим и рефрактерным ОЛЛ или ОЛЛ в возрасте >= 21 года, у которых заболевание прогрессирует после последней терапии, имеют право на участие в исследовании; должны быть соблюдены следующие дополнительные критерии:
• Для взрослых с рецидивирующим/рефрактерным ОЛЛ не более 5 предыдущих режимов
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2
• Пациенты должны иметь возможность дать информированное согласие
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность
• Общее количество лейкоцитов (WBC) = < 150 000 без признаков продолжающегося или надвигающегося лейкостаза
• Общий билирубин = < 2,0 мг/дл, если он не повышен из-за болезни Жильбера, гемолиза или лейкемической инфильтрации.
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ) = < 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН), если только это не связано с лейкемической инфильтрацией
• Креатинин сыворотки = < 2,0 мг/дл
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 45%, измеренная с помощью эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественными воротами (MUGA)
• Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и в течение 30 дней после участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Пациенты, перенесшие трансплантацию стволовых клеток (ТСК), аутологичную или аллогенную, имеют право на участие при условии, что они >= 4 недель после инфузии стволовых клеток, не имеют активной реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и соответствуют другим критериям приемлемости.
• Пациенты, у которых первичная индукционная терапия не удалась или у которых возник рецидив после достижения полной ремиссии (ПР), имеют право на участие, если они прошли не более 5 предшествующих цитотоксических схем, >= 14 дней без цитотоксической химиотерапии и >= 2 недель лучевой терапии; пациенты должны отказаться от биологической терапии >= 7 дней, должны отказаться от гемопоэтических факторов роста >= 3 дней; при использовании стероидов гидроксимочевины, иматиниба, мышьяка, интерферона или других нецитотоксических препаратов для контроля количества бластов пациент должен быть выведен из организма в течение >= 24 часов до начала приема энтиностата в сочетании с клофарабином.

Критерий исключения:

• Филадельфийская хромосома положительная ALL
• Пациенты могут не получать предшествующее лечение энтиностатом или другими ингибиторами гистондеацетилазы (HDAC) (включая вальпроевую кислоту) или клофарабином в течение предшествующих 6 месяцев.
• Сопутствующая химиотерапия, лучевая терапия или иммунотерапия
• Гиперлейкоцитоз с >= 150 000 бластов/мкл (при использовании гидроксимочевины, стероидов, поддерживающих доз 6-меркаптопурина и/или метотрексата, мышьяка, интерферона или лейкафереза ​​для контроля количества бластов пациент должен отказаться от этих препаратов за 24 часа до начала приема энтиностата плюс клофарабин)
• Активное диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС-синдром)
• Активный лейкоз центральной нервной системы (ЦНС); пациенты с известным предшествующим лейкозом ЦНС могут продолжать получать интратекальную терапию цитарабином (ara-C), метотрексатом и/или тиотепой в сочетании со стероидами в качестве профилактики реактивации активного заболевания ЦНС.
• Использование исследуемых цитотоксических агентов в течение 30 дней или любой противоопухолевой терапии в течение 14 дней до включения в исследование, за исключением гидроксимочевины и стероидов, прием которых должен быть прекращен не менее чем за 24 часа до включения в исследование; пациент должен оправиться от всех острых токсических эффектов от любой предшествующей терапии; пациент должен оправиться от всех острых токсических эффектов от любой предыдущей терапии
• Пациенты должны прекратить прием всех факторов роста не менее чем за 3 дня до исследования.
• Тяжелая ишемическая болезнь сердца в анамнезе, включая инфаркт миокарда в течение предшествующих 3 месяцев, аритмии, отличные от трепетания или фибрилляции предсердий, требующие медикаментозного лечения, или неконтролируемая застойная сердечная недостаточность
• Одышка в покое или при минимальной физической нагрузке
• Активная неконтролируемая инфекция; пациенты с инфекцией, получающие активное лечение и контролируемые антибиотиками, имеют право
• Пациенты с активной >= степени 2 реакции трансплантата против хозяина (РТПХ)
• Наличие других угрожающих жизни заболеваний
• Пациенты с психическими отклонениями и/или психиатрическим анамнезом, которые не позволяют им дать информированное согласие или следовать протоколу
• Беременные или кормящие женщины; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится энтиностатом
• Фертильные пациенты мужского и женского пола, которые не согласны использовать эффективный барьерный метод контроля над рождаемостью (например, гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание), чтобы избежать беременности во время исследования и в течение как минимум 30 дней после исследуемого лечения.
• Предыдущая история или текущее судорожное расстройство
• Пациенты, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), с числом клеток кластера дифференцировки (CD4) = < 350/мм^3 или с синдромом приобретенного иммунодефицита (СПИД) в анамнезе