Entinostat en clofarabine bij de behandeling van patiënten met nieuw gediagnosticeerde, recidiverende of refractaire acute lymfoblastische leukemie of bilineage/biphenotypische leukemie

Inclusiecriteria:

• Volwassenen van >= 40 jaar met de vastgestelde, pathologisch bevestigde diagnose van nieuw gediagnosticeerde ALL of ABL komen in aanmerking voor onderzoek; volwassenen met recidiverende en refractaire ALL of ABL die >= 21 jaar oud zijn en die een progressieve ziekte hebben na hun laatste therapie, komen in aanmerking voor onderzoek; aan de volgende aanvullende criteria moet worden voldaan:
• Voor volwassenen met recidiverende/refractaire ALL, niet meer dan 5 eerdere behandelingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0, 1 of 2
• Patiënten moeten geïnformeerde toestemming kunnen geven
• Vrouwelijke patiënten in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve zwangerschapstest hebben
• Totaal aantal witte bloedcellen (WBC) =< 150.000 zonder bewijs voor aanhoudende of dreigende leukostase
• Totaal bilirubine =< 2,0 mg/dl tenzij verhoogd door de ziekte van Gilbert, hemolyse of leukemische infiltratie
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT) =< 2,5 × bovengrens van normaal (ULN), tenzij vanwege leukemische infiltratie
• Serumcreatinine =< 2,0 mg/dL
• Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) >= 45% zoals gemeten door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen moeten instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en gedurende 30 dagen na deelname aan het onderzoek; als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen
• Patiënten die een stamceltransplantatie (SCT), autoloog of allogeen, hebben ondergaan, komen in aanmerking op voorwaarde dat ze >= 4 weken verwijderd zijn van stamcelinfusie, geen actieve graft-vs-host-ziekte (GVHD) hebben en aan andere geschiktheidscriteria voldoen
• Patiënten bij wie de primaire inductietherapie niet slaagt of die terugvallen na het bereiken van volledige remissie (CR) komen in aanmerking als ze niet meer dan 5 eerdere cytotoxische behandelingen hebben ondergaan, >= 14 dagen zonder cytotoxische chemotherapie en >= 2 weken bestralingstherapie; patiënten moeten >= 7 dagen geen biologische therapieën krijgen, moeten >= 3 dagen geen hematopoietische groeifactoren hebben; als hydroxyureumsteroïden, imatinib, arseen, interferon of andere niet-cytotoxische middelen worden gebruikt om het aantal blasten onder controle te houden, moet de patiënt >= 24 uur uitgeschakeld zijn voordat met entinostat plus clofarabine wordt begonnen

Uitsluitingscriteria:

• Philadelphia chromosoom positief ALL
• Patiënten zijn mogelijk niet eerder behandeld met entinostat of andere histondeacetylaseremmers (HDAC-remmers) (waaronder valproïnezuur) of clofarabine in de afgelopen 6 maanden
• Gelijktijdige chemotherapie, bestralingstherapie of immunotherapie
• Hyperleukocytose met >= 150.000 blasten/ul (bij gebruik van hydroxyurea, steroïden, onderhoudsdoses van 6-mercaptopurine en/of methotrexaat, arseen, interferon of leukaferese voor controle van het aantal blasten, moet de patiënt gedurende 24 uur voorafgaand aan het begin van entinostat plus van die middelen af ​​zijn clofarabine)
• Actieve gedissemineerde intravasculaire coagulatie (DIC)
• Actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS); patiënten met bekende eerdere CZS-leukemie kunnen intrathecale therapie blijven krijgen met cytarabine (ara-C), methotrexaat en/of thiotepa plus steroïden als profylaxe tegen reactivering van actieve CZS-ziekte
• Gebruik van cytotoxische middelen in onderzoek binnen 30 dagen of een antikankertherapie binnen 14 dagen vóór aanvang van het onderzoek, behalve voor hydroxyurea en steroïden, die beide ten minste 24 uur vóór aanvang van het onderzoek moeten worden stopgezet; de patiënt moet hersteld zijn van alle acute toxiciteiten van een eerdere therapie; de patiënt moet hersteld zijn van alle acute toxiciteiten van een eerdere therapie
• Patiënten moeten alle groeifactoren ten minste 3 dagen vóór het onderzoek hebben gestaakt
• Voorgeschiedenis van ernstige coronaire hartziekte, waaronder een hartinfarct in de afgelopen 3 maanden, aritmieën anders dan atriumflutter of fibrillatie waarvoor medicatie nodig is, of ongecontroleerd congestief hartfalen
• Dyspnoe in rust of bij minimale inspanning
• Actieve ongecontroleerde infectie; patiënten met een infectie onder actieve behandeling en onder controle met antibiotica komen in aanmerking
• Patiënten met actieve >= graad 2 graft-versus-hostziekte (GVHD)
• Aanwezigheid van een andere levensbedreigende ziekte
• Patiënten met mentale stoornissen en/of psychiatrische voorgeschiedenis die hen beletten geïnformeerde toestemming te geven of het protocol te volgen
• Zwangere of zogende vrouwen; borstvoeding moet worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met entinostat
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten die vruchtbaar zijn en niet akkoord gaan met het gebruik van een effectieve barrièremethode voor anticonceptie (d.w.z. hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en gedurende minimaal 30 dagen na de studiebehandeling
• Voorgeschiedenis van of huidige epileptische aandoening
• Met humaan immunodeficiëntievirus (HIV) geïnfecteerde patiënten met een cluster van differentiatie (CD4) celgetal =< 350/mm^3 of een voorgeschiedenis van verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-definiërende aandoeningen