Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Изучение влияния печеночной недостаточности на фармакокинетику алеглитазар

20 ноября 2015 г. обновлено: Hoffmann-La Roche

Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику алеглитазар: многоцентровое открытое исследование после однократного перорального приема алеглитазар у субъектов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью и здоровых субъектов с нормальной функцией печени.

В этом открытом исследовании будет оцениваться влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику однократной пероральной дозы алеглитазар у субъектов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по Чайлд-Пью) и у соответствующих контрольных субъектов с нормальной функцией печени. Субъекты получат однократную пероральную дозу алеглитазар с оценкой фармакокинетики алеглитазар в дни 1-5. Предполагаемая продолжительность обучения для каждого зарегистрированного субъекта составляет примерно 6 недель.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

38

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенные Штаты
    • Florida
      • Orlando, Florida, Соединенные Штаты, 32809
    • Tennessee
      • Knoxville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37920

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 70 лет (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Да

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Взрослые мужчины и женщины в возрасте от 18 до 70 лет включительно
  • Нормальная функция печени или нарушение функции печени от легкой до умеренной степени (класс А или В по Чайлд-Пью)
  • Индекс массы тела (ИМТ) от 18 до 40 кг/м2 включительно
  • Женщины должны быть либо хирургически стерильны, либо в постменопаузе, либо готовы использовать два надежных метода контрацепции на время исследования и должны быть начаты за 3 месяца до начала исследования.

Критерий исключения:

  • Для субъектов с печеночной недостаточностью: признаки прогрессирующего заболевания печени в течение последних 4 недель или билиарный цирроз печени или другие причины печеночной недостаточности, не связанные с паренхиматозным расстройством и/или заболеванием.
  • Для здоровых добровольцев: положительный тест на гепатит В или С, употребление алкоголя более 14 единиц в неделю или клинически значимое злоупотребление алкоголем или наркотиками в анамнезе.
  • Острая инфекция или текущее злокачественное новообразование, требующее лечения
  • Наличие в анамнезе клинически значимого аллергического заболевания или лекарственной гиперчувствительности.
  • Положительный тест на ВИЧ-1 или ВИЧ-2 при скрининге
  • Участие в клиническом исследовании с исследуемым лекарственным средством или новым химическим веществом в течение 2 месяцев до скрининга
  • Женщины, которые беременны или кормят грудью

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: Легкое нарушение
Лекарство: алеглитазар
разовая пероральная доза
Экспериментальный: Умеренное ухудшение
Лекарство: алеглитазар
разовая пероральная доза
Экспериментальный: Нормальный ВЧ
Лекарство: алеглитазар
разовая пероральная доза

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Площадь под кривой зависимости концентрации плазмы от времени от нуля до бесконечности (AUCinf) алеглитазар
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
AUCinf рассчитывали с помощью нераздельного анализа с использованием линейного правила трапеций с использованием относительных значений фактического времени.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Максимальная концентрация в плазме (Cmax) алеглитазар
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Cmax получали непосредственно из данных зависимости концентрации от времени.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
AUCinf M1 (RO4408754) и M6 (RO4583746)
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
М1 и М6 являются фармакологически неактивными метаболитами алеглитазар. AUCinf представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита в плазме от времени во временном интервале от нуля, экстраполированного до бесконечности. AUCinf рассчитывали с помощью нераздельного анализа с использованием линейного правила трапеций с использованием относительных значений фактического времени.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Cmax M1 и M6
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
М1 и М6 являются фармакологически неактивными метаболитами алеглитазар. Cmax получали непосредственно из данных зависимости концентрации от времени.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до 48 часов после введения дозы (AUC0-48) алеглитазар, M1 и M6
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
М1 и М6 являются фармакологически неактивными метаболитами алеглитазар. AUC0-48 рассчитывали с помощью нераздельного анализа с использованием линейного правила трапеций с использованием относительных значений фактического времени.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени от 0 до последней поддающейся количественному определению временной точки после введения дозы (AUClast) алеглитазар, M1 и M6
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
AUClast рассчитывали с помощью некомпартментного анализа с использованием линейного правила трапеций с использованием относительных значений фактического времени.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Кажущийся общий клиренс тела (CL/F) алеглитазар
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
CL/F рассчитывали как доза/AUCinf, где AUCinf представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита от времени в плазме во временном интервале от нуля, экстраполированного до бесконечности.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Почечный клиренс (CLR) алеглитазар, M1 и M6
Временное ограничение: До дозы, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после дозы для плазмы; 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов после введения дозы для мочи
CLR рассчитывали как Ae0-48/AUC0-48, где Ae0-48 - количество, выведенное с мочой в период от 0 до 48 часов после введения дозы, а AUC0-48 представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита в плазме от времени в течение времени. интервал от нуля до 48 часов после введения дозы.
До дозы, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после дозы для плазмы; 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов после введения дозы для мочи
Очевидный непочечный клиренс (CLNR/F) алеглитазар
Временное ограничение: До дозы, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после дозы для плазмы; 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов после введения дозы для мочи
Образцы плазмы и мочи были собраны для этого параметра PK. CLNR/F рассчитывали как CL/F на основании аппроксимированной формулы CLNR/F = (CL-CLR)/F, где CLR алеглитазар был равен нулю. CL/F рассчитывали как доза/AUCinf, где AUCinf представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита от времени в плазме во временном интервале от нуля, экстраполированного до бесконечности. CLR рассчитывали как Ae0-48/AUC0-48, где Ae0-48 — количество, выведенное с мочой с нуля до 48 часов после введения дозы, а AUC0-48 представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита в плазме от времени в течение времени. интервал от нуля до 48 часов после введения дозы.
До дозы, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после дозы для плазмы; 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов после введения дозы для мочи
Время максимальной концентрации в плазме (Tmax) алеглитазар, M1 и M6
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
М1 и М6 являются фармакологически неактивными метаболитами алеглитазар. Tmax измеряли как время достижения максимальной концентрации в плазме после введения дозы.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Кажущийся конечный период полураспада (t½) алеглитазар, M1 и M6
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
М1 и М6 являются фармакологически неактивными метаболитами алеглитазар. T1/2 — это время, необходимое для снижения данной концентрации препарата в плазме крови на 50%.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Константа скорости элиминации (Кел) алеглитазар
Временное ограничение: 0–4, 4–8, 8–12, 12–24 и 24–48 часов после введения дозы
Кел – это доля вещества, удаляемая в единицу времени в любой конкретный момент времени. Он был рассчитан с использованием по крайней мере 3 точек концентрация-время и в идеале охватывал более 2 периодов полувыведения.
0–4, 4–8, 8–12, 12–24 и 24–48 часов после введения дозы
Видимый объем распределения (Vz/F) алеглитазар
Временное ограничение: До дозы, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после дозы для плазмы; 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов после введения дозы для мочи
Vz/F — кажущийся объем распределения в терминальной фазе после невнутривенного введения. Его рассчитывали как CL/F/kel, где CL/F рассчитывали как доза/AUCinf, где AUCinf представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита в плазме от времени в интервале времени от нуля, экстраполированного до бесконечности, а kel – как константу. Скорость элиминации алеглитазар.
До дозы, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после дозы для плазмы; 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов после введения дозы для мочи
Количество, выделяемое с мочой в период от 0 до 48 часов после введения дозы (Ae0-48) алеглитазар, M1 и M6
Временное ограничение: 0–4, 4–8, 8–12, 12–24 и 24–48 часов после введения дозы
Кумулятивное количество, выделяемое с мочой Ae0-48 за весь интервал сбора 48 часов, рассчитывали путем сложения Ae интервалов 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов, где Ae рассчитывали путем умножения объема мочи в течение интервала сбора на соответствующую концентрацию лекарственного средства.
0–4, 4–8, 8–12, 12–24 и 24–48 часов после введения дозы
Фракция лекарственного средства, выводимая с мочой в период от 0 до 48 часов после введения дозы (fe0-48) алеглитазар
Временное ограничение: 0–4, 4–8, 8–12, 12–24 и 24–48 часов после введения дозы
fe0-48 рассчитывали как Ae0-48/дозу. Кумулятивное количество, выделяемое с мочой Ae0-48 за весь интервал сбора 48 часов, рассчитывали путем сложения Ae интервалов 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов. Ae рассчитывали путем умножения объема мочи в течение интервала сбора на соответствующую концентрацию лекарственного средства.
0–4, 4–8, 8–12, 12–24 и 24–48 часов после введения дозы
Среднее значение доли несвязанного алеглитазар (фу)
Временное ограничение: Через 2 и 24 часа после введения дозы
fu рассчитывали с использованием среднего значения 2-часового (отражающего Cmax) и 24-часового (отражающего Ctrough) значений для каждого участника или, если был доступен результат только одной временной точки, fu был результатом доступного времени- точка. Ctrough) представляет собой измеренную концентрацию в конце интервала дозирования в равновесном состоянии.
Через 2 и 24 часа после введения дозы
Площадь под кривой концентрации несвязанной плазмы алеглитазар-время от времени 0 до бесконечности (AUCu, Inf)
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
AUCinf представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита в плазме от времени во временном интервале от нуля, экстраполированного до бесконечности. Он был рассчитан с помощью нераздельного анализа с использованием линейного правила трапеций с использованием относительных значений фактического времени. Его оценивали с использованием модели дисперсионного анализа логарифмически преобразованных значений AUCinf алеглитазар с группой печеночной недостаточности в качестве фактора.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Максимальная несвязанная концентрация в плазме (Cmax,u) алеглитазар
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Cmax получали непосредственно из данных зависимости концентрации от времени.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Площадь под кривой несвязанной концентрации в плазме алеглитазар-время от 0 до последней поддающейся количественному определению временной точки после введения дозы (AUCu, последняя)
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Образцы плазмы были собраны для этого параметра PK. AUClast представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита в плазме от времени в течение временного интервала от нуля до последней поддающейся количественному определению временной точки после введения дозы. Он был рассчитан с помощью нераздельного анализа с использованием линейного правила трапеций с использованием относительных значений фактического времени. AUClast экстраполировали на AUCinf, добавляя отношение Clast/kel к AUClast, где Clast — последняя наблюдаемая концентрация, а kel — константа скорости элиминации.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Площадь под кривой несвязанной концентрации в плазме алеглитазар-время от времени от 0 до 48 часов после введения дозы (AUCu, 0-48)
Временное ограничение: До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
AUClast представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита в плазме от времени в интервале времени от нуля до 48 часов после введения дозы. Он был рассчитан с помощью нераздельного анализа с использованием линейного правила трапеций с использованием относительных значений фактического времени.
До приема, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после приема
Кажущийся несвязанный объем распределения (Vz/Fu) алеглитазар
Временное ограничение: До дозы, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после дозы для плазмы; 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов после введения дозы для мочи
VzF/u — кажущийся объем несвязанного распределения в терминальной фазе после невнутривенного введения. Его рассчитывали как CL/F/kel, где CL/F рассчитывали как доза/AUCinf, где AUCinf представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита в плазме от времени в интервале времени от нуля, экстраполированного до бесконечности, а kel – как константу. Скорость элиминации алеглитазар.
До дозы, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после дозы для плазмы; 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов после введения дозы для мочи
Кажущийся несвязанный общий клиренс алеглитазар из организма (CL/Fu)
Временное ограничение: До дозы, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после дозы для плазмы; 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов после введения дозы для мочи
CL/F представляет собой кажущийся общий клиренс препарата из плазмы после перорального приема. Его рассчитывали как доза/AUCinf. AUCinf представляет собой площадь под кривой зависимости концентрации аналита в плазме от времени во временном интервале от нуля, экстраполированного до бесконечности.
До дозы, 0,25, 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 12, 15, 24, 36, 48, 72 и 96 часов после дозы для плазмы; 0-4, 4-8, 8-12, 12-24 и 24-48 часов после введения дозы для мочи
Количество участников с любыми нежелательными явлениями (НЯ), серьезными нежелательными явлениями (СНЯ), смертью и прекращением исследования
Временное ограничение: До 6 недель
НЯ определяется как любое неблагоприятное медицинское явление у участника или участника клинического исследования, временно связанное с использованием лекарственного средства, независимо от того, считается ли оно связанным с лекарственным средством или нет. СНЯ — это любое неблагоприятное медицинское явление, которое при любой дозе приводит к смерти, представляет угрозу для жизни, требует госпитализации или продления существующей госпитализации, приводит к инвалидности/недееспособности или приводит к врожденной аномалии/врожденному дефекту.
До 6 недель
Количество участников с низкими и высокими значениями параметров электрокардиограммы (ЭКГ)
Временное ограничение: Скрининг (дни от -28 до -2), исходный уровень (день -1), дни с 1 по 5 и последующий визит (день 10)
Оценка ЭКГ проводилась после того, как участники находились в состоянии покоя и лежали на спине не менее 5 минут перед записью и оставались в состоянии покоя и лежа на спине во время записи. Параметры ЭКГ включали частоту сердечных сокращений (ЧСС), интервал RR, интервал PR, продолжительность QRS, интервал QT, интервалы QTcB и QTcF. Нормальные диапазоны значений параметров ЭКГ: ЧСС 40-100 уд/мин, ЧД 600-1500 миллисекунд (мсек), ЧСС 120-200 мсек, QRS 80-120 мсек, QT 200-500 мсек, QTcB. как 350-450 мс, а QTcF как 350-450 мс. Данные были представлены как количество участников, у которых были значения низкого уровня (значения ниже нормального диапазона) и значения высокого уровня (значения выше нормального диапазона).
Скрининг (дни от -28 до -2), исходный уровень (день -1), дни с 1 по 5 и последующий визит (день 10)
Количество участников с низкими и высокими значениями показателей жизнедеятельности
Временное ограничение: Дни от -28 до -2, День -1, Дни с 1 по 5 и День 10 для артериального давления и частоты пульса; и дни от -28 до -2, день -1 и день 10 для температуры тела во рту.
Показатели жизнедеятельности оценивались после того, как участники отдыхали в положении лежа не менее 5 минут. Жизненно важные признаки включали систолическое артериальное давление, диастолическое артериальное давление, частоту пульса и температуру тела во рту. Нормальные диапазоны основных показателей жизнедеятельности: систолическое артериальное давление 90-140 мм рт. ст. (мм рт. ст.), диастолическое артериальное давление 50-90 мм рт. 37,5 градусов Цельсия. Данные были представлены как количество участников, у которых были значения низкого уровня (значения ниже нормального диапазона) и значения высокого уровня (значения выше нормального диапазона).
Дни от -28 до -2, День -1, Дни с 1 по 5 и День 10 для артериального давления и частоты пульса; и дни от -28 до -2, день -1 и день 10 для температуры тела во рту.
Количество участников с выраженными отклонениями в клинических лабораторных параметрах
Временное ограничение: До 6 недель
Лабораторные параметры включали гематологию, коагуляцию, биохимию и анализ мочи. Заметная аномалия определялась как результат теста, выходящий за пределы диапазона отмеченной аномалии. Данные были представлены как количество участников, у которых были значения низкого уровня (значения ниже нормального диапазона) и значения высокого уровня (значения выше нормального диапазона).
До 6 недель

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Hoffmann-La Roche

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 сентября 2010 г.

Первичное завершение (Действительный)

1 августа 2011 г.

Завершение исследования (Действительный)

1 августа 2011 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

8 сентября 2010 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

8 сентября 2010 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

9 сентября 2010 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Оценивать)

24 декабря 2015 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

20 ноября 2015 г.

Последняя проверка

1 ноября 2015 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Другие идентификационные номера исследования

  • BP25240

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться