Стеноз аорты и ингибирование фосфодиэстеразы типа 5 (ASPEN): экспериментальное исследование (ASPEN)
8 апреля 2019 г. обновлено: Washington University School of Medicine
В настоящее время аортальный стеноз (АС) считается «хирургическим заболеванием», при котором не существует медикаментозной терапии для улучшения каких-либо клинических результатов, включая симптомы, время до операции или долгосрочную выживаемость.
До сих пор рандомизированные исследования с участием статинов не давали многообещающих результатов в отношении замедления прогрессирующего стеноза клапана.
Помимо клапана, двумя распространенными последствиями аортального стеноза являются гипертрофическое ремоделирование левого желудочка (ЛЖ) и легочная венозная гипертензия; каждый из них был связан с ухудшением симптомов сердечной недостаточности, увеличением операционной смертности и ухудшением отдаленных результатов.
Улучшают ли изменение структурных аномалий ЛЖ, улучшение функции ЛЖ и/или снижение давления в легочной артерии с помощью медикаментозной терапии клинические исходы у пациентов с АС, не проверяли.
Модели перегрузки давлением на животных продемонстрировали, что ингибирование фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) влияет на передачу сигналов оксида азота (NO) - циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) в ЛЖ и благоприятно влияет на структуру и функцию ЛЖ, но это не было проверено на людях с АС. .
Исследования на людях с левосторонней сердечной недостаточностью и легочной венозной гипертензией показали, что ингибирование ФДЭ-5 улучшает функциональные возможности и качество жизни, но пациенты с АС не были включены в эти исследования.
Исследователи предполагают, что ингибирование ФДЭ-5 тадалафилом окажет благоприятное влияние на структуру и функцию ЛЖ, а также на давление в легочной артерии.
В этом пилотном исследовании исследователи ожидают, что краткосрочное введение тадалафила пациентам с АС будет безопасным и хорошо переносимым.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Субъекты со среднетяжелым или тяжелым аортальным стенозом (АС), гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ), диастолической дисфункцией, сохраненной фракцией выброса и незапланированной заменой аортального клапана в течение следующих 6 месяцев будут иметь право на участие в этом рандомизированном двойном слепом плацебо-тестировании. контролируемое, экспериментальное исследование.
Будет диабетическая когорта (n=32) и недиабетическая когорта (n=24); каждая когорта будет рандомизирована 1:1 для тадалафила и плацебо.
Во время исходного исследовательского визита будут получены следующие данные: клинические данные, 6-минутная прогулка, анкета качества жизни, забор крови и эхокардиограмма.
Для первоначальной оценки переносимости и соблюдения режима будет проведен 3-дневный вводной этап.
Если препарат переносится в течение этого вводного периода, участники будут рандомизированы.
Во время этого визита для рандомизации также будет проведена МРТ.
Последующие учебные визиты и тестирование будут проводиться через 6 и 12 недель и 6 месяцев.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
10
Фаза
- Фаза 4
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Washington University School of Medicine
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Пациенты с умеренным или тяжелым аортальным стенозом (АВА < 1,5 см2)
- Гипертрофия левого желудочка
- Диастолическая дисфункция по данным тканевой допплерографии e' (среднее септальное и боковое) ≤ 7 см/с
- ФВ ≥ 50%
- Отсутствие или минимальные симптомы, связанные с аортальным стенозом (NYHA ≤ 2)
- Субъект и лечащий врач не планируют процедуру замены клапана в течение следующих 6 месяцев.
- Амбулаторный
- Нормальный синусовый ритм
- 18 лет и старше
- Способен и желает соблюдать все требования к обучению
Критерий исключения:
- Необходимость постоянного приема нитратных препаратов
- САД < 110 мм рт. ст. или САД < 75 мм рт. ст.
- Среднетяжелая или тяжелая митральная недостаточность
- Умеренно выраженная или тяжелая аортальная регургитация
- Противопоказания к МРТ
- Клиренс креатинина < 30 мл/мин
- Цирроз печени
- Легочный фиброз
- Повышенный риск приапизма
- Проблемы с сетчаткой или зрительным нервом или необъяснимые нарушения зрения
- Если субъекту требуется постоянное использование альфа-антагониста, обычно используемого при доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) (празозин, теразозин, доксазозин или тамсулозин), САД < 120 мм рт. ст. или САД < 80 мм рт. ст.
- Необходимость постоянного применения мощных ингибиторов или индукторов CYP3A (ритонавир, кетоконазол, итраконазол, рифампицин)
- Текущий или недавний (≤ 30 дней) острый коронарный синдром
- Содержание O2 < 90 % в комнатном воздухе
- Женщины, которые беременны или считают, что могут быть беременны
- Любое состояние, которое определяет PI, подвергает субъекта повышенному риску или может дать недостоверные данные.
- Нежелание давать информированное согласие
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Тадалафил в диабетической когорте
|
Активное лекарство будет инкапсулировано, чтобы выглядеть идентично таблетке плацебо.
Субъекты будут принимать однократную пероральную дозу тадалафила один раз в день с момента рандомизации до завершения исследования (6 месяцев).
Субъекты начнут принимать по 20 мг (1 таблетка) в день в течение 3 дней, после чего дозу увеличат до 40 мг (2 таблетки) один раз в день.
Если увеличение до 40 мг в день не переносится, то доза будет уменьшена до 20 мг в день.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо в диабетической когорте
|
Таблетка плацебо будет инкапсулирована, чтобы выглядеть идентично таблетке активного лекарства.
Субъекты будут принимать однократную пероральную дозу плацебо один раз в день с момента рандомизации до завершения исследования (6 месяцев).
Субъекты начнут принимать по 1 таблетке в день в течение 3 дней, после чего дозу увеличат до 2 таблеток один раз в день.
Если увеличение до 2 таблеток не переносится, то доза будет уменьшена до 1 таблетки в день.
|
|
Активный компаратор: Тадалафил в недиабетической когорте
|
Активное лекарство будет инкапсулировано, чтобы выглядеть идентично таблетке плацебо.
Субъекты будут принимать однократную пероральную дозу тадалафила один раз в день с момента рандомизации до завершения исследования (6 месяцев).
Субъекты начнут принимать по 20 мг (1 таблетка) в день в течение 3 дней, после чего дозу увеличат до 40 мг (2 таблетки) один раз в день.
Если увеличение до 40 мг в день не переносится, то доза будет уменьшена до 20 мг в день.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Плацебо в недиабетической когорте
|
Таблетка плацебо будет инкапсулирована, чтобы выглядеть идентично таблетке активного лекарства.
Субъекты будут принимать однократную пероральную дозу плацебо один раз в день с момента рандомизации до завершения исследования (6 месяцев).
Субъекты начнут принимать по 1 таблетке в день в течение 3 дней, после чего дозу увеличат до 2 таблеток один раз в день.
Если увеличение до 2 таблеток не переносится, то доза будет уменьшена до 1 таблетки в день.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Диастолическая функция, измеренная с помощью тканевого допплера e'
Временное ограничение: Исходный уровень, 12 недель и 6 месяцев
|
Измерение e' (среднее септальное и латеральное) на эхосигнале в каждый из указанных моментов времени.
|
Исходный уровень, 12 недель и 6 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Изменение миокардиального фиброза (ECV) на МРТ
Временное ограничение: 6 месяцев
|
6 месяцев
|
|
|
Изменение других эхокардиографических показателей диастолической функции
Временное ограничение: 12 недель и 6 месяцев
|
E/e' и время торможения
|
12 недель и 6 месяцев
|
|
Безопасность и переносимость
Временное ограничение: 6 и 12 недель и 6 месяцев
|
Следует сообщать о следующем: частота следующего: гипотензия (САД < 90 мм рт. ст.), симптоматическая гипотензия (симптомы предобморочного состояния или обмороки, связанные с САД < 90), обмороки, госпитализация по кардиальным причинам, инфаркт миокарда, новое начало или ухудшение состояния сердца. недостаточность и новая устойчивая аритмия, требующая вмешательства
|
6 и 12 недель и 6 месяцев
|
|
Изменение показателей систолической функции
Временное ограничение: 12 недель и 6 месяцев
|
Ударный объем, ФВ, скручивание ЛЖ и укорочение средней стенки с поправкой на нагрузку по эхо- и 3D-мультипараметрической деформации и ФВ по МРТ
|
12 недель и 6 месяцев
|
|
Изменение гипертрофического ремоделирования ЛЖ
Временное ограничение: 12 недель и 6 месяцев
|
Относительная толщина стенки, размеры камеры ЛЖ и толщина стенки
|
12 недель и 6 месяцев
|
|
Изменение новых эхокардиографических показателей диастолической функции
Временное ограничение: 12 недель и 6 месяцев
|
Жесткость ЛЖ, вязкоэластичность и независимый от нагрузки индекс диастолического наполнения
|
12 недель и 6 месяцев
|
|
Изменение расстояния в 6 минутах ходьбы
Временное ограничение: 6 и 12 недель и 6 месяцев
|
6 и 12 недель и 6 месяцев
|
|
|
Изменение циркулирующих нейрогормональных маркеров
Временное ограничение: 6 и 12 недель и 6 месяцев
|
BNP и системные маркеры метаболизма коллагена и окислительного стресса
|
6 и 12 недель и 6 месяцев
|
|
Изменение качества жизни
Временное ограничение: 6 и 12 недель и 6 месяцев
|
По оценке Канзас-Сити по опроснику кардиомиопатии (KCCQ)
|
6 и 12 недель и 6 месяцев
|
|
Изменение давления в легочной артерии и сопротивления легочных сосудов по данным эхокардиографии
Временное ограничение: 12 недель и 6 месяцев
|
12 недель и 6 месяцев
|
|
|
Изменение системного артериального давления
Временное ограничение: 6 и 12 недель и 6 месяцев
|
6 и 12 недель и 6 месяцев
|
|
|
Изменение функции правого желудочка
Временное ограничение: 12 недель и 6 месяцев
|
TAPSE, тканевая допплерография s и индекс Tei
|
12 недель и 6 месяцев
|
|
Изменение серьезности АС
Временное ограничение: 12 недель и 6 месяцев
|
Площадь аортального клапана, трансклапанные градиенты давления
|
12 недель и 6 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Следователи
- Главный следователь: Brian R. Lindman, MD, MSCI, Washington University School of Medicine
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 декабря 2012 г.
Первичное завершение (Действительный)
14 апреля 2017 г.
Завершение исследования (Действительный)
14 апреля 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
6 января 2011 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
10 января 2011 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
12 января 2011 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
17 апреля 2019 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
8 апреля 2019 г.
Последняя проверка
1 апреля 2019 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Сердечные заболевания
- Сердечно-сосудистые заболевания
- Патологические состояния, анатомические
- Болезнь аортального клапана
- Заболевания сердечного клапана
- Обструкция желудочкового оттока
- Стеноз аортального клапана
- Гипертрофия
- Сужение, Патологическое
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Сосудорасширяющие агенты
- Урологические агенты
- Ингибиторы ферментов
- Ингибиторы фосфодиэстеразы
- Ингибиторы фосфодиэстеразы 5
- Тадалафил
Другие идентификационные номера исследования
- 10-1334b
Информация о лекарствах и устройствах, исследовательские документы
Изучает лекарственный продукт, регулируемый FDA США.
Нет
Изучает продукт устройства, регулируемый Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
Нет
продукт, произведенный в США и экспортированный из США.
Нет
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .