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Sténose aortique et inhibition de la phosphodiestérase de type 5 (ASPEN) : une étude pilote (ASPEN)

8 avril 2019 mis à jour par: Washington University School of Medicine
Actuellement, la sténose aortique (SA) est considérée comme une « maladie chirurgicale » sans traitement médical disponible pour améliorer les résultats cliniques, y compris les symptômes, le délai avant la chirurgie ou la survie à long terme. Jusqu'à présent, les études randomisées impliquant des statines n'ont pas été prometteuses en ce qui concerne le ralentissement de la sténose valvulaire progressive. Au-delà de la valve, deux conséquences courantes de la sténose aortique sont le remodelage hypertrophique du ventricule gauche (VG) et l'hypertension veineuse pulmonaire ; chacun de ceux-ci a été associé à une aggravation des symptômes d'insuffisance cardiaque, à une augmentation de la mortalité opératoire et à une aggravation des résultats à long terme. La question de savoir si la modification des anomalies structurelles du VG, l'amélioration de la fonction du VG et/ou la réduction des pressions artérielles pulmonaires avec un traitement médical améliorerait les résultats cliniques chez les patients atteints de SA n'a pas été testée. Des modèles animaux de surcharge de pression ont démontré que l'inhibition de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) influence la signalisation de l'oxyde nitrique (NO) - guanosine monophosphate cyclique (cGMP) dans le LV et a un impact favorable sur la structure et la fonction du LV, mais cela n'a pas été testé chez l'homme atteint de SA . Des études chez l'homme souffrant d'insuffisance cardiaque gauche et d'hypertension veineuse pulmonaire ont montré que l'inhibition de la PDE5 améliore la capacité fonctionnelle et la qualité de vie, mais les patients atteints de SA n'ont pas été inclus dans ces études. Les chercheurs émettent l'hypothèse que l'inhibition de la PDE5 avec le tadalafil aura un impact favorable sur la structure et la fonction du VG ainsi que sur les pressions artérielles pulmonaires. Dans cette étude pilote, les chercheurs prévoient que l'administration à court terme de tadalafil aux patients atteints de SA sera sûre et bien tolérée.

Aperçu de l'étude

Statut

Résilié

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Les sujets présentant une sténose aortique (SA) modérément sévère à sévère, une hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), un dysfonctionnement diastolique, une fraction d'éjection préservée et aucun remplacement valvulaire aortique prévu au cours des 6 prochains mois seront éligibles pour ce test placebo randomisé, en double aveugle. contrôlée, étude pilote. Il y aura une cohorte diabétique (n=32) et une cohorte non diabétique (n=24); chaque cohorte sera randomisée 1:1 pour le tadalafil contre le placebo. Au cours d'une visite d'étude de base, les éléments suivants seront obtenus : données cliniques, marche de 6 minutes, questionnaire sur la qualité de vie, prise de sang et échocardiogramme. Un rodage de 3 jours aura lieu pour évaluer initialement la tolérance et la conformité. Si le médicament est toléré pendant cette période de rodage, les participants seront randomisés. Une IRM sera également réalisée lors de cette visite de randomisation. Les visites d'étude et les tests de suivi auront lieu à 6 et 12 semaines et 6 mois.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

10

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Missouri
      • Saint Louis, Missouri, États-Unis, 63110
        • Washington University School of Medicine

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

18 ans et plus (Adulte, Adulte plus âgé)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Patients présentant une sténose aortique modérée à sévère (AVA < 1,5 cm2)
  • Hypertrophie ventriculaire gauche
  • Dysfonction diastolique mise en évidence par le Doppler tissulaire e' (moyenne septale et latérale) ≤ 7 cm/s
  • FE ≥ 50%
  • Aucun ou des symptômes minimes liés à la sténose aortique (NYHA ≤ 2)
  • Le sujet et le médecin traitant ne prévoient pas de procédure de remplacement valvulaire au cours des 6 prochains mois
  • Ambulatoire
  • Un rythme sinusal normal
  • 18 ans et plus
  • Capable et désireux de se conformer à toutes les exigences de l'étude

Critère d'exclusion:

  • Besoin de médicaments à base de nitrate en cours
  • PAS < 110 mmHg ou PAM < 75 mmHg
  • Insuffisance mitrale modérément sévère ou sévère
  • Régurgitation aortique modérément sévère ou sévère
  • Contre-indication à l'IRM
  • Clairance de la créatinine < 30 mL/min
  • Cirrhose
  • Fibrose pulmonaire
  • Risque accru de priapisme
  • Problèmes de rétine ou de nerf optique ou troubles visuels inexpliqués
  • Si un sujet nécessite l'utilisation continue d'un antagoniste alpha généralement utilisé pour l'hyperplasie bénigne de la prostate (HBP) (prazosine, térazosine, doxazosine ou tamsulosine), la PAS < 120 mmHg ou la PAM < 80 mmHg est exclue
  • Nécessité d'une utilisation continue d'un puissant inhibiteur ou inducteur du CYP3A (ritonavir, kétoconazole, itraconazole, rifampicine)
  • Syndrome coronarien aigu actuel ou récent (≤ 30 jours)
  • O2 sat < 90% sur l'air ambiant
  • Les femmes enceintes ou qui croient être enceintes
  • Toute condition que le PI détermine exposera le sujet à un risque accru ou est susceptible de produire des données non fiables
  • Refus de fournir un consentement éclairé

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: Randomisé
  • Modèle interventionnel: Affectation parallèle
  • Masquage: Quadruple

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Comparateur actif: Tadalafil dans la cohorte diabétique
Médicament: Tadalafil
Le médicament actif sera encapsulé pour avoir l'air identique à la pilule placebo. Les sujets prendront une dose orale unique de tadalafil une fois par jour à partir du moment de la randomisation jusqu'à la fin de l'étude (6 mois). Les sujets commenceront par prendre 20 mg (1 comprimé) par jour pendant 3 jours avant d'augmenter la dose à 40 mg (2 comprimés) une fois par jour. Si l'augmentation à 40 mg par jour n'est pas tolérée, la dose sera alors ramenée à 20 mg par jour.
Autres noms:
  • Cialis
  • Adcirca
Comparateur placebo: Placebo dans la cohorte diabétique
Médicament: Placebo
La pilule placebo sera encapsulée pour avoir l'air identique à la pilule médicamenteuse active. Les sujets prendront une seule dose orale de placebo une fois par jour à partir du moment de la randomisation jusqu'à la fin de l'étude (6 mois). Les sujets commenceront par prendre 1 comprimé par jour pendant 3 jours avant d'augmenter la dose à 2 comprimés une fois par jour. Si l'augmentation à 2 comprimés n'est pas tolérée, la dose sera réduite à 1 comprimé par jour.
Comparateur actif: Tadalafil dans la cohorte non diabétique
Médicament: Tadalafil
Le médicament actif sera encapsulé pour avoir l'air identique à la pilule placebo. Les sujets prendront une dose orale unique de tadalafil une fois par jour à partir du moment de la randomisation jusqu'à la fin de l'étude (6 mois). Les sujets commenceront par prendre 20 mg (1 comprimé) par jour pendant 3 jours avant d'augmenter la dose à 40 mg (2 comprimés) une fois par jour. Si l'augmentation à 40 mg par jour n'est pas tolérée, la dose sera alors ramenée à 20 mg par jour.
Autres noms:
  • Cialis
  • Adcirca
Comparateur placebo: Placebo dans la cohorte non diabétique
Médicament: Placebo
La pilule placebo sera encapsulée pour avoir l'air identique à la pilule médicamenteuse active. Les sujets prendront une seule dose orale de placebo une fois par jour à partir du moment de la randomisation jusqu'à la fin de l'étude (6 mois). Les sujets commenceront par prendre 1 comprimé par jour pendant 3 jours avant d'augmenter la dose à 2 comprimés une fois par jour. Si l'augmentation à 2 comprimés n'est pas tolérée, la dose sera réduite à 1 comprimé par jour.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Fonction diastolique mesurée par Doppler tissulaire e'
Délai: Base de référence, 12 semaines et 6 mois
Mesure de e' (moyenne septale et latérale) sur écho à chacun des points temporels spécifiés.
Base de référence, 12 semaines et 6 mois

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Modification de la fibrose myocardique (VCE) à l'IRM
Délai: 6 mois
6 mois
Modification des autres indices échocardiographiques de la fonction diastolique
Délai: 12 semaines et 6 mois
E/e' et temps de décélération
12 semaines et 6 mois
Sécurité et tolérance
Délai: 6 et 12 semaines et 6 mois
Les événements suivants doivent être signalés - fréquence des événements suivants : hypotension (PAS < 90 mmHg), hypotension symptomatique (symptômes de présyncope ou de syncope associés à une PAS < 90), syncope, hospitalisation pour une raison cardiaque, infarctus du myocarde, nouvelle apparition ou aggravation cardiaque échec, et nouvelle arythmie soutenue nécessitant une intervention
6 et 12 semaines et 6 mois
Modification des indices de la fonction systolique
Délai: 12 semaines et 6 mois
Volume d'éjection systolique, EF, torsion VG et raccourcissement de la paroi médiane corrigé des contraintes par écho et déformation multiparamétrique 3D et EF par IRM
12 semaines et 6 mois
Modification du remodelage hypertrophique du VG
Délai: 12 semaines et 6 mois
Épaisseur de paroi relative, dimensions de la chambre LV et épaisseur de paroi
12 semaines et 6 mois
Modification des nouveaux indices échocardiographiques de la fonction diastolique
Délai: 12 semaines et 6 mois
Rigidité VG, viscoélasticité et indice de remplissage diastolique indépendant de la charge
12 semaines et 6 mois
Changement de distance de marche de 6 minutes
Délai: 6 et 12 semaines et 6 mois
6 et 12 semaines et 6 mois
Modification des marqueurs neurohormonaux circulants
Délai: 6 et 12 semaines et 6 mois
BNP et marqueurs systémiques du renouvellement du collagène et du stress oxydatif
6 et 12 semaines et 6 mois
Changement de qualité de vie
Délai: 6 et 12 semaines et 6 mois
Évalué par le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ)
6 et 12 semaines et 6 mois
Modification de la pression artérielle pulmonaire et de la résistance vasculaire pulmonaire évaluées par écho
Délai: 12 semaines et 6 mois
12 semaines et 6 mois
Changement de la pression artérielle systémique
Délai: 6 et 12 semaines et 6 mois
6 et 12 semaines et 6 mois
Modification de la fonction RV
Délai: 12 semaines et 6 mois
TAPSE, Doppler tissulaire et indice Tei
12 semaines et 6 mois
Modification de la gravité de l'AS
Délai: 12 semaines et 6 mois
Zone valvulaire aortique, gradients de pression transvalvulaires
12 semaines et 6 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Washington University School of Medicine

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Brian R. Lindman, MD, MSCI, Washington University School of Medicine

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 décembre 2012

Achèvement primaire (Réel)

14 avril 2017

Achèvement de l'étude (Réel)

14 avril 2017

Dates d'inscription aux études

Première soumission

6 janvier 2011

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

10 janvier 2011

Première publication (Estimation)

12 janvier 2011

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

17 avril 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 avril 2019

Dernière vérification

1 avril 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 10-1334b

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Non

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

produit fabriqué et exporté des États-Unis.

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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