Ингибитор Akt MK2206 при лечении пациентов с рецидивирующим или запущенным раком эндометрия

Критерии включения:

• У участников должна быть гистологически подтвержденная рецидивирующая или персистирующая карцинома эндометрия высокой степени злокачественности с серозным компонентом, которая не поддается лечебной терапии или установленным методам лечения; требуется гистологическое подтверждение исходной первичной опухоли
• Все пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с определением RECIST 1.1; поддающееся измерению заболевание определяется как по крайней мере одно поражение, которое может быть точно измерено по крайней мере в одном измерении (самый длинный регистрируемый диаметр); каждое поражение должно быть >= 10 мм при измерении с помощью компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) или измерения штангенциркулем при клиническом обследовании; или >= 20 мм при рентгенографии грудной клетки; лимфатические узлы должны быть >= 15 мм по короткой оси при измерении с помощью КТ или МРТ
• Пациенты должны иметь один предшествующий химиотерапевтический режим для лечения рака эндометрия. Начальное лечение может включать химиотерапию, химиотерапию и лучевую терапию и/или консолидирующую/поддерживающую терапию; химиотерапия, назначаемая в сочетании с первичным облучением в качестве радиосенсибилизатора, БУДЕТ считаться режимом системной химиотерапии.
• Пациентам разрешается, но не требуется, один дополнительный режим предшествующего лечения (включая один химиотерапевтический препарат, комбинацию химиотерапевтических препаратов или антиангиогенный препарат, такой как бевацизумаб) для лечения их рецидивирующего или персистирующего заболевания; предшествующая гормональная терапия разрешена и не засчитывается в этот предварительный режим
• Пациенты НЕ должны получать какой-либо класс препаратов, направленных на путь PI3K (например, ингибиторы PI3K или ингибиторы mTOR) для лечения рецидивирующего или персистирующего заболевания.
• Ожидаемая продолжительность жизни более 6 месяцев
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 2 (Karnofsky >= 50%)
• Абсолютное количество нейтрофилов >= 1500/мкл
• Тромбоциты >= 100 000/мкл
• Общий билирубин в пределах нормы
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x установленный верхний предел нормы
• Креатинин в пределах нормы или клиренс креатинина >= 60 мл/мин/1,73 m^2 для субъектов с уровнем креатинина, близким к норме учреждения
• Гемоглобин A1c (HgA1c) = < 7,5% и уровень глюкозы в крови натощак менее 130 мг/дл
• Доступность фиксированного формалином и залитого парафином (FFPE) блока раковой ткани из исходной или самой последней биопсии для мутационного анализа
• Женщины детородного возраста должны использовать две формы контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если пациентка забеременела или подозревает, что она беременна во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом лечащему врачу.
• Токсичность предыдущей терапии (за исключением алопеции) должна быть разрешена до =< степени 1 в соответствии с пересмотренными Общими терминологическими критериями нежелательных явлений NCI (CTCAE), версия 4.
• МК-2206 — пероральный препарат; пациенты должны быть в состоянии переносить пероральные препараты и не иметь желудочно-кишечных заболеваний, препятствующих всасыванию MK-2206.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Участники, которые прошли химиотерапию или лучевую терапию в течение 3 недель (6 недель для нитрозомочевины или митомицина С) до включения в исследование или те, кто не восстановился до =< степени 1 (за исключением алопеции) от побочных эффектов (согласно пересмотренной версии NCI CTCAE). 4) из-за препаратов, введенных более чем за 3 недели до этого
• Участники не могут получать какие-либо другие исследовательские агенты.
• Участники с известными метастазами в головной мозг должны быть исключены из этого клинического исследования из-за их плохого прогноза и из-за того, что у них часто развивается прогрессирующая неврологическая дисфункция, которая может затруднить оценку неврологических и других нежелательных явлений; если у пациентов разовьются метастазы в головной мозг во время исследования и они получат клиническую пользу от MK-2206, в противном случае пациенты могут продолжать прием препарата после клинического лечения метастазов в головной мозг с разрешения главного исследователя. MK-2206 следует возобновить через 3–6 недель после последней лучевой терапии.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными MK-2206 по химическому или биологическому составу.
• Пациенты, нуждающиеся в каких-либо лекарствах или веществах, которые являются сильными ингибиторами или индукторами CYP 450 3A4, не соответствуют требованиям.
• Доклинические исследования продемонстрировали способность MK-2206 вызывать гипергликемию у всех протестированных доклинических видов; пациентов с диабетом или с риском гипергликемии не следует исключать из испытаний с MK-2206, но гипергликемию следует хорошо контролировать с помощью пероральных препаратов до включения пациента в исследование. HgbA1c > 7,5% или уровень глюкозы натощак выше 130 мг/дл исключает участие пациентов в исследовании; пациенты, нуждающиеся в инсулине для контроля гипергликемии, исключены из этого исследования.
• Доклинические исследования показали преходящие изменения интервала QTc во время лечения MK-2206; удлинение интервала QTc потенциально является проблемой безопасности при терапии MK-2206; сердечно-сосудистые заболевания: исходный QTcF > 450 мс (мужчины) или QTcF > 470 мс (женщины) исключают пациентов из исследования.
• Из-за высокой частоты брадикардии по данным холтеровского мониторирования, ранее существовавшей блокады ножки пучка Гиса или исходной брадикардии из-за сердечного заболевания исключают пациентов из лечения MK-2206.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; матери с MK-2206 грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится MK-2206; эти потенциальные риски могут также относиться к другим агентам, используемым в этом исследовании.
• МК-2206 — пероральный препарат; пациенты, которые не могут переносить пероральные препараты, не имеют права; пациенты с признаками и симптомами кишечной непроходимости или с неконтролируемой персистирующей диареей будут исключены
• Лица с историей другого злокачественного новообразования не имеют права, за исключением следующих обстоятельств. Лица с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе имеют право на участие, если у них не было признаков заболевания в течение как минимум 5 лет и, по мнению исследователя, они имеют низкий риск рецидива этого злокачественного новообразования. Лица со следующими видами рака имеют право на участие, если они были диагностированы и лечились в течение последних 5 лет: рак молочной железы in situ, рак шейки матки in situ и базально-клеточный или плоскоклеточный рак кожи.
• Лица, инфицированные вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не допускаются.
• Пациенты не могут использовать натуральные растительные продукты или другие «народные средства» во время участия в этом исследовании.