Inhibitor Akt MK2206 v léčbě pacientek s recidivujícím nebo pokročilým karcinomem endometria

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít histologicky potvrzený recidivující nebo perzistující vysoký stupeň karcinomu endometria se serózní složkou, který je odolný vůči kurativní terapii nebo zavedeným léčbám; je nutné histologické potvrzení původního primárního nádoru
• Všichni pacienti musí mít měřitelné onemocnění, jak je definováno v RECIST 1.1; měřitelné onemocnění je definováno jako alespoň jedna léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru (nejdelší průměr, který má být zaznamenán); každá léze musí být >= 10 mm při měření počítačovou tomografií (CT), zobrazováním magnetickou rezonancí (MRI) nebo měřením posuvným měřítkem při klinickém vyšetření; nebo >= 20 mm při měření rentgenem hrudníku; lymfatické uzliny musí být >= 15 mm v krátké ose při měření pomocí CT nebo MRI
• Pacientky musely mít jeden předchozí chemoterapeutický režim pro léčbu karcinomu endometria, počáteční léčba může zahrnovat chemoterapii, chemoterapii a radiační terapii a/nebo konsolidační/udržovací terapii; chemoterapie podávaná ve spojení s primárním zářením jako radiosenzibilizátor BUDE počítána jako systémová chemoterapie
• Pacienti mohou dostávat, ale není od nich vyžadováno, aby dostávali jeden další předchozí léčebný režim (včetně jediného chemoterapeutika, kombinace chemoterapeutik nebo antiangiogenního léku, jako je bevacizumab) pro léčbu jejich rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění; předchozí hormonální terapie je povolena a nezapočítává se do tohoto předchozího režimu
• Pacienti NESMÍ dostávat žádnou třídu léků cílených na dráhu PI3K (jako jsou inhibitory PI3K nebo inhibitory mTOR) pro léčbu rekurentního nebo přetrvávajícího onemocnění
• Očekávaná délka života delší než 6 měsíců
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2 (Karnofsky >= 50 %)
• Absolutní počet neutrofilů >= 1500/mcL
• Krevní destičky >= 100 000/mcl
• Celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu
• Kreatinin v normálních institucionálních limitech nebo clearance kreatininu >= 60 ml/min/1,73 m^2 pro subjekty s hladinami kreatininu přibližně v ústavní normě
• Hemoglobin A1c (HgA1c) = < 7,5 % a hladina glukózy v krvi nalačno nižší než 130 mg/dl
• Dostupnost bloku nádorové tkáně fixovaného v parafínu (FFPE) z původní nebo nejnovější biopsie pro mutační analýzu
• Ženy ve fertilním věku musí před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii používat dvě formy antikoncepce (hormonální nebo bariérovou metodu antikoncepce; abstinenci); pokud pacientka během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat ošetřujícího lékaře
• Toxicita předchozí terapie (kromě alopecie) by měla být vyřešena na =< stupeň 1 podle revidovaných obecných terminologických kritérií NCI pro nežádoucí účinky (CTCAE) verze 4
• MK-2206 je perorální lék; pacienti musí být schopni tolerovat perorální léky a nesmí mít gastrointestinální onemocnění, která by bránila vstřebávání MK-2206
• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

• Účastníci, kteří podstoupili chemoterapii nebo radioterapii během 3 týdnů (6 týdnů u nitrosomočovin nebo mitomycinu C) před vstupem do studie, nebo ti, kteří se neuzdravili na =< stupeň 1 (s výjimkou alopecie) z nežádoucích účinků (podle revidované verze NCI CTCAE 4) v důsledku činidel podaných o více než 3 týdny dříve
• Účastníci nesmí přijímat žádné další studijní agenty
• Účastníci se známými metastázami v mozku by měli být vyloučeni z této klinické studie kvůli jejich špatné prognóze a protože se u nich často rozvine progresivní neurologická dysfunkce, která by zmátla hodnocení neurologických a jiných nežádoucích příhod; pokud se u pacientů během studie vyvinou metastázy v mozku a jinak bude mít MK-2206 klinický přínos, mohou pacienti pokračovat v léčbě po klinické léčbě mozkových metastáz se souhlasem hlavního výzkumníka. MK-2206 by měl být znovu zahájen mezi 3 a 6 týdny po posledním ozařování
• Historie alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako MK-2206
• Pacienti vyžadující jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory nebo induktory CYP 450 3A4, nejsou způsobilí
• Preklinické studie prokázaly potenciál MK-2206 pro indukci hyperglykémie u všech testovaných preklinických druhů; pacienti s diabetem nebo s rizikem hyperglykémie by neměli být vyloučeni ze studií s MK-2206, ale hyperglykémie by měla být dobře kontrolována perorálními přípravky, než pacient vstoupí do studie. HgbA1c > 7,5 % nebo glykémie nalačno vyšší než 130 mg/dl vyřadí pacienty ze vstupu do studie; pacienti vyžadující inzulín pro kontrolu své hyperglykémie jsou vyloučeni ze vstupu do této studie
• Preklinické studie ukázaly přechodné změny QTc intervalu během léčby MK-2206; prodloužení QTc intervalu je potenciálně bezpečnostním problémem při léčbě MK-2206; kardiovaskulární: výchozí QTcF > 450 ms (muži) nebo QTcF > 470 ms (ženy) vyřadí pacienty ze vstupu do studie
• Vzhledem k vysokému výskytu bradykardie na Holterově monitoru vyloučí pacienty z léčby MK-2206 již existující blokáda raménka nebo výchozí bradykardie v důsledku srdečního onemocnění
• Nekontrolované interkurentní onemocnění zahrnující, ale bez omezení na probíhající nebo aktivní infekci, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní anginu pectoris, srdeční arytmii nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly soulad s požadavky studie
• Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny; matka s MK-2206 by měla přerušit kojení, pokud je matka léčena MK-2206; tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii
• MK-2206 je perorální lék; pacienti, kteří nejsou schopni tolerovat perorální léky, nejsou způsobilí; pacienti se známkami a příznaky střevní obstrukce nebo s nekontrolovaným přetrvávajícím průjmem budou vyloučeni
• Jedinci s anamnézou jiné malignity nejsou způsobilí s výjimkou následujících okolností. Jedinci s anamnézou jiných malignit jsou způsobilí, pokud byli bez onemocnění po dobu alespoň 5 let a jsou zkoušejícím považováni za osoby s nízkým rizikem recidivy této malignity. Osoby s následujícími druhy rakoviny jsou způsobilé, pokud byly diagnostikovány a léčeny během posledních 5 let: rakovina prsu in situ, rakovina děložního čípku in situ a bazaliom nebo spinocelulární karcinom kůže
• Osoby pozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV) na kombinované antiretrovirové terapii nejsou způsobilé
• Pacienti během účasti v této studii nesmějí používat přírodní bylinné produkty nebo jiné „lidové léky“.