Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Оценка использования осельтамивира для лечения гриппа у взрослых

11 января 2019 г. обновлено: National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Рандомизированное двойное слепое исследование, сравнивающее осельтамивир и плацебо для лечения гриппа у взрослых с низким риском

У людей, инфицированных вирусом гриппа, могут развиться респираторные заболевания, такие как пневмония, или другие опасные для жизни осложнения. В настоящее время существует четыре противовирусных препарата, которые используются для лечения гриппа. В этом исследовании будет изучено одно из этих лекарств, осельтамивир, чтобы выяснить, как оно влияет на выделение вируса гриппа у инфицированных людей.

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Подробное описание

Сезонный грипп является причиной избыточных госпитализаций и, несмотря на эффективные противовирусные препараты, вызывает значительную заболеваемость и смертность (около 24 000 смертей ежегодно только в Соединенных Штатах). Вирус гриппа, появившийся в 2009 году (A/California/07/2009 H1N1), вызвал меньше смертей (12 000 смертей, связанных с гриппом в США), но, в отличие от сезонного гриппа, почти 90% смертей от гриппа H1N1 2009 года произошло среди людей. моложе 65 лет. Хотя в настоящее время имеется четыре лицензированных противогриппозных препарата (амантадин и римантадин, осельтамивир и занамивир), предыдущие исследования не продемонстрировали убедительно, в какой степени эти препараты влияют на выделение вируса гриппа. В этом исследовании будет оцениваться, изменяет ли осельтамивир выделение вируса во время лечения неосложненного гриппа у взрослого населения, а также оцениваются методы обнаружения репликации вируса в верхних дыхательных путях.

Для исследования были отобраны субъекты с гриппоподобным заболеванием без каких-либо факторов риска тяжелого заболевания. Те, у кого был проведен подтверждающий тест на грипп (быстрая антигенная или полимеразная цепная реакция [ПЦР]), были рандомизированы в соотношении 1:1 для получения слепого исследуемого лечения, состоящего либо из осельтамивира, либо из плацебо в течение 5 дней. Клинические, вирусологические и лабораторные оценки в дни 1, 3, 7 и 28 использовались как для анализа безопасности, так и для анализа эффективности.

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

716

Фаза

  • Непригодный

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Аргентина
      • Buenos Aires, Аргентина
        • Hospital General de Agudos J. M. Ramos Mejía
      • Buenos Aires, Аргентина
        • Hospital Municipal "Prof. Dr. Bernardo A. Houssay"
      • Cordoba, Аргентина, 05000
        • Hospital Público Descentralizado Dr. Guillermo Rawson
  • Соединенные Штаты
    • Arizona
      • Chandler, Arizona, Соединенные Штаты, 85224
        • East Valley Family Physicians
    • California
      • Costa Mesa, California, Соединенные Штаты, 92626
        • WCCT Global, LLC
      • Garden Grove, California, Соединенные Штаты, 92840
        • Paragon Rx Clinical
      • Los Angeles, California, Соединенные Штаты, 92103
        • University of Southern California
      • San Diego, California, Соединенные Штаты, 92103
        • University of California, San Diego
      • Thousand Oaks, California, Соединенные Штаты, 91360
        • Westlake Medical Research
      • Westminster, California, Соединенные Штаты, 92683
        • Advanced Rx Clinical Research Group
    • Colorado
      • Aurora, Colorado, Соединенные Штаты, 80045
        • University of Colorado
    • Florida
      • Gainesville, Florida, Соединенные Штаты, 32610-0186
        • University of Florida
      • Hialeah, Florida, Соединенные Штаты, 33106
        • Best Quality Research, Inc.
      • Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33135
        • Suncoast Research Group, LLC
      • Miami, Florida, Соединенные Штаты, 33125
        • Medical Consulting Center
      • Pinellas Park, Florida, Соединенные Штаты, 33782
        • DMI Research, Inc.
    • Georgia
      • Columbus, Georgia, Соединенные Штаты, 31904
        • Columbus Regional Research Institute
    • Iowa
      • Iowa City, Iowa, Соединенные Штаты, 52242
        • University of Iowa
    • Kentucky
      • Owensboro, Kentucky, Соединенные Штаты, 42303
        • Research Integrity, LLC
    • Louisiana
      • Eunice, Louisiana, Соединенные Штаты, 70535
        • Horizon Research Group of Opelousas, LLC
      • Lake Charles, Louisiana, Соединенные Штаты, 70601
        • Michael Seep, MD; Centex Studies
    • Maryland
      • Bethesda, Maryland, Соединенные Штаты, 20892
        • National Institutes of Health, Laboratory of Immunoregulation
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, Соединенные Штаты, 02115
        • Brigham and Women's Hospital
    • Nebraska
      • Elkhorn, Nebraska, Соединенные Штаты, 68022
        • Skyline Medical Center
      • Fremont, Nebraska, Соединенные Штаты, 68025
        • Prairie Fields Family Medicine
      • Omaha, Nebraska, Соединенные Штаты, 68124
        • Southwest Family Physicians
      • Omaha, Nebraska, Соединенные Штаты, 68144
        • Clinical Research Advantage, Inc.
    • New Jersey
      • Newark, New Jersey, Соединенные Штаты, 07103
        • New Jersey Medical School
    • New York
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10029
        • Mount Sinai Medical Center
      • New York, New York, Соединенные Штаты, 10016
        • NYU School of Medicine
      • Rochester, New York, Соединенные Штаты, 14642
        • University of Rochester Medical Center
      • Westfield, New York, Соединенные Штаты, 14787
        • Great Lakes Medical Research
    • Ohio
      • Middleburg Heights, Ohio, Соединенные Штаты, 44130
        • Clinical Research Solutions
    • Pennsylvania
      • Philadelphia, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19104
        • University of Pennsylvania, Division of Infectious Disease
      • Smithfield, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15478
        • Frontier Clinical Research, LLC
    • South Dakota
      • Rapid City, South Dakota, Соединенные Штаты, 57702
        • Health Concepts
    • Tennessee
      • Franklin, Tennessee, Соединенные Штаты, 37067
        • Clinical Research Solutions
      • Jackson, Tennessee, Соединенные Штаты, 38305
        • Clinical Research Solutions
      • Nashville, Tennessee, Соединенные Штаты, 37211
        • Clinical Research Solutions
      • Smyrna, Tennessee, Соединенные Штаты, 37167
        • Clinical Research Solutions
    • Texas
      • Amarillo, Texas, Соединенные Штаты, 79106
        • University of Texas Tech Amarillo
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77030
        • University of Texas Health Science Center at Houston
      • Houston, Texas, Соединенные Штаты, 77058
        • Centex Studies
      • Lubbock, Texas, Соединенные Штаты, 79430
        • Texas Tech University Health Sciences Center
      • Plano, Texas, Соединенные Штаты, 75024
        • Village Health Partners
      • San Antonio, Texas, Соединенные Штаты, 78249
        • Bandera Family Health Care
    • Virginia
      • Richmond, Virginia, Соединенные Штаты, 23298
        • Virginia Commonwealth University Medical Center
  • Таиланд
      • Bangkok, Таиланд, 10330
        • The HIV Netherlands Australia Thailand Research collaboration (HIV-NAT)
      • Bangkok, Таиланд, 10700
        • Siriraj Hospital
      • Khon Kaen, Таиланд, 40002
        • Khon Kaen University (Department of Medicine)
    • Nonthaburi
      • Mueang Nonthaburi, Nonthaburi, Таиланд, 1100
        • The Bamrasnaradura Infectious Diseases Institute

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

От 18 лет до 64 года (Взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Полы, имеющие право на обучение

Все

Описание

Критерии включения:

  • Письменное информированное согласие до начала любых процедур исследования

  • История гриппоподобного заболевания, определяемого как:

    1) Один или несколько респираторных симптомов (кашель, боль в горле или носовые симптомы)

  • Начало заболевания не более чем за 48 часов до скрининга, определяемое как наличие у участника хотя бы одного респираторного симптома.
  • Готовы хранить образцы
  • Положительный тест на грипп (быстрый антиген или полимеразная цепная реакция [ПЦР]); рандомизация может быть продолжена в случае противоречивых результатов (один положительный и один отрицательный)

Критерий исключения:

  • Госпитализация во время скрининга

  • Наличие заболевания (состояний), которое было связано с повышенным риском осложнений от гриппа.

    1. Возраст 65 лет и старше
    2. астма
    3. Неврологические заболевания и нарушения развития нервной системы (включая нарушения головного и спинного мозга, периферических нервов и мышц, такие как церебральный паралич, эпилепсия [припадки], инсульт, задержка развития от умеренной до тяжелой, мышечная дистрофия или травма спинного мозга)
    4. Хроническое заболевание легких (например, хроническая обструктивная болезнь легких [ХОБЛ] или кистозный фиброз)
    5. Заболевание сердца (например, врожденный порок сердца, застойная сердечная недостаточность или ишемическая болезнь сердца)
    6. Заболевания крови
    7. Эндокринные расстройства (например, сахарный диабет)
    8. Заболевания почек
    9. Заболевания печени
    10. Метаболические нарушения (например, наследственные нарушения обмена веществ или митохондриальные нарушения)
    11. Ослабленная иммунная система из-за болезни или приема лекарств (например, у людей с ВИЧ/СПИДом или раком, или при длительном применении стероидов или других лекарств, вызывающих подавление иммунитета)
    12. Беременность или 4 недели после родов
    13. Индекс массы тела (ИМТ) больше или равен 40
  • Грудное вскармливание
  • Неспособность принимать пероральные препараты или желудочно-кишечная мальабсорбция в анамнезе, исключающая использование пероральных препаратов.
  • Получили более одной дозы любого противовирусного препарата от гриппа с момента появления симптомов гриппа
  • Известная терминальная стадия почечной дисфункции (например, клиренс креатинина менее 30 мл/мин)
  • Известная гиперчувствительность к осельтамивиру, перамивиру или занамивиру.
  • Получили живую аттенуированную вакцину против гриппа в течение 3 недель до включения в исследование.
  • Использование любого исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) до включения в исследование.
  • Участвовал в других протоколах исследований, которые требовали забора более 100 мл крови в течение 4-недельного периода, совпадающего с этим исследованием.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Рандомизированный
  • Интервенционная модель: Параллельное назначение
  • Маскировка: Двойной

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Плацебо Компаратор: Плацебо
Лекарство: Плацебо
Субъектам назначали соответствующее плацебо два раза в день в течение 5 дней, и каждая доза состояла из одной капсулы плацебо.
Экспериментальный: Осельтамивир
Лекарство: Осельтамивир
Субъектам назначали осельтамивир два раза в день в течение 5 дней, и каждая доза состояла из одной капсулы осельтамивира 75 мг.

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Процент участников с обнаружением вируса с помощью количественной ПЦР (кПЦР) в мазках из носоглотки (НГ) на 3-й день — образцы, собранные командой
Временное ограничение: На 3-й день
Центральная лаборатория провела качественный ПЦР-тест образца NP из свопа, собранного командой в день 0, чтобы подтвердить инфекцию гриппа и определить тип и подтип гриппа. Для участников с положительным результатом теста на грипп в день 0 после этого качественного ПЦР-тестирования лаборатория затем провела кПЦР-тестирование последующих образцов для количественной оценки выделения вируса.
На 3-й день

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Время до исчезновения лихорадки
Временное ограничение: От начала лечения до 28-го дня
Лихорадка считалась присутствующей на основании дневниковых карточек, если испытуемый сообщал о максимальной температуре ≥38,0°C (за период с момента предыдущего заполнения дневника) или сообщал о приеме жаропонижающего препарата (также за период с момента предыдущего заполнения дневника). завершенный). В противном случае считалось, что лихорадка отсутствовала в течение периода, прошедшего с момента заполнения дневниковой карточки, за исключением того, что оценка считалась отсутствующей, если в дневниковую карточку не вносилась запись о температуре или применении жаропонижающих препаратов. Продолжительность лихорадки определяли как время от дня 0 до первой из двух последовательных оценок (до дня 7) или до первой оценки (день 8 и далее), при которой лихорадка отсутствовала в соответствии с этим определением. нет двух последовательных записей, соответствующих этому критерию, последующее наблюдение подвергалось цензуре для целей анализа во время предпоследней записи в дневнике с оценкой лихорадки.
От начала лечения до 28-го дня
Время до разрешения всех симптомов и лихорадки
Временное ограничение: От начала лечения до 28-го дня
Оцениваемыми симптомами были кашель, заложенность носа (заложенность носа), боль в горле, утомляемость, головная боль, мышечные боли, лихорадка, ринорея, тошнота, рвота, диарея. Лихорадка считалась присутствующей на основании дневниковых карточек, если испытуемый сообщал о максимальной температуре ≥38,0°C (за период с момента предыдущего заполнения дневника) или сообщал о приеме жаропонижающего препарата (также за период с момента предыдущего заполнения дневника). завершенный). Время до разрешения всех клинических симптомов и лихорадки определяется как время от дня 0 до первого из двух последовательных измерений, при котором все клинические симптомы имеют степень 0 (отсутствуют) или 1 (легкие) и нет лихорадки >=38,0. Сообщается о C или жаропонижающем препарате. Для участников, у которых не было двух последовательных записей, соответствующих этому критерию, последующее наблюдение подвергалось цензуре для целей анализа во время предпоследней записи в дневнике с оценкой симптомов и лихорадки.
От начала лечения до 28-го дня
Время чувствовать себя так же хорошо, как до начала заболевания гриппом
Временное ограничение: От начала лечения до 28-го дня
Время до того, как вы почувствуете себя так же хорошо, как до гриппа, определяется как время до первого из двух последовательных ответов «да» на вопрос «чувствовать себя так же хорошо, как до того, как заболели гриппом». В соответствии с этим критерием последующее наблюдение было подвергнуто цензуре для целей анализа во время предпоследней записи в карточке дневника с ответом на вопрос.
От начала лечения до 28-го дня
Время вернуться к функциям до гриппа
Временное ограничение: От начала лечения до 28-го дня
Время, чтобы вернуться к функционированию до гриппа, определяется как время от дня 0 до первого из двух последовательных ответов «Да» на вопрос глобальной оценки «Вы функционируете так же хорошо, как до того, как заболели гриппом». Для участников, которые не было двух последовательных записей, отвечающих этому критерию, последующее наблюдение было подвергнуто цензуре для целей анализа во время предпоследней записи в дневниковой карточке с ответом на вопрос.
От начала лечения до 28-го дня
28-дневная смертность
Временное ограничение: От начала лечения до 28-го дня
Количество смертей
От начала лечения до 28-го дня
Количество участников по статусу обнаружения вируса — образцы, собранные командой
Временное ограничение: В день 0, 3 и 7
Количество участников, у которых были неопределяемые значения (ниже предела обнаружения [LOD]), у которых были значения между LOD и нижним пределом количественного определения (LLOQ) и у которых были значения ≥LLOQ
В день 0, 3 и 7
Выделение вируса методом КПЦР -- Образцы, собранные командой
Временное ограничение: В день 0, 3 и 7
Медиана, 25% и 75% процентиль значения выделения вируса (Результаты <LOD были вменены в качестве значения LOD, а результаты >= LOD, <LLOQ были вменены в качестве значения LLOQ.)
В день 0, 3 и 7
Количество участников, выделяющих вирус — образцы, собранные командой
Временное ограничение: На 3 и 7 день.
Количество участников с неопределяемой вирусной нагрузкой как на 3-й, так и на 7-й день; обнаруживается на 3-й день и не обнаруживается на 7-й день; обнаруживаются на 7-й день (независимо от того, обнаруживаются ли они на 3-й день).
На 3 и 7 день.
Время до облегчения клинических симптомов гриппа
Временное ограничение: От начала лечения до 28-го дня
Оцениваемыми симптомами были кашель, заложенность носа (заложенность носа), боль в горле, утомляемость, головная боль, мышечные боли, лихорадка, ринорея, тошнота, рвота, диарея. Продолжительность клинических симптомов определяли как время от дня 0 до первого из двух последовательных измерений, при которых все клинические симптомы имели степень 0 (отсутствовали) или 1 (легкие). Измерением считалась оценка в 8:00 или 20:00 в дни с 0 по 7 (поэтому в день выполнялось два измерения), а затем ежедневная оценка после этого. Время рассчитывалось в полдня до 7-го дня. Если первые две оценки субъекта (базовая оценка и первая последующая оценка в дневнике) удовлетворяли этому критерию, то продолжительность устанавливалась равной нулю. Для участников, у которых не было двух последовательных записей, соответствующих этому критерию, последующее наблюдение подвергалось цензуре для целей анализа во время предпоследней записи в дневнике с оцениваемыми симптомами.
От начала лечения до 28-го дня
Время восстановления физической функции до уровня, существовавшего до болезни
Временное ограничение: От начала лечения до 28-го дня
Время до восстановления физической функции до уровня, существовавшего до болезни, определяли как время от дня 0 до первого из двух последовательных измерений, при которых оценка физической функции равна или выше, чем оценка до болезни (полученная путем отзыва при регистрации). Для субъектов, у которых не было двух последовательных записей, соответствующих этому критерию, последующее наблюдение подвергалось цензуре для целей анализа во время предпоследней записи в карточке дневника с оценкой физической функции.
От начала лечения до 28-го дня
Количество участников со статусом соблюдения режима лечения
Временное ограничение: От начала лечения до 5-го дня
Для каждого из 5 дней лечения участников спрашивали, приняли ли они все исследуемое лекарство в этот день. Предполагалось, что все участники принимали по крайней мере некоторое количество исследуемого препарата, даже если у них не было дней, когда все исследуемые препараты были зарегистрированы как принятые. Отсутствующие отчеты за некоторые или все дни расценивались как непринятие всего исследуемого препарата в соответствующие дни.
От начала лечения до 5-го дня
Процент участников, которым потребовалась госпитализация.
Временное ограничение: От начала лечения до 28-го дня
Процент участников, госпитализированных в течение 28 дней, был построен путем инвертирования точного биномиального критерия фактических процентов (без учета выбытия для последующего наблюдения).
От начала лечения до 28-го дня
Процент участников, у которых развился бронхит, пневмония или другие осложнения, требующие применения антибиотиков, после дня 0.
Временное ограничение: От начала лечения до 28-го дня
Участников оценивали на наличие признаков/симптомов, указывающих на одно из следующих осложнений: синусит, средний отит, бронхит/бронхиолит, пневмонию и использование антибиотиков по другой причине, чем указано выше.
От начала лечения до 28-го дня
Процент участников с вирусом, обнаруживаемым с помощью количественной ПЦР (кПЦР) в мазках из носоглотки (НГ) — образцы, взятые самостоятельно
Временное ограничение: На 3-й день
Для участников с положительным результатом теста на грипп в День 0 в результате качественного ПЦР-тестирования образца, собранного командой, лаборатория затем провела количественное ПЦР-тестирование самостоятельно собранных образцов для количественной оценки выделения вируса.
На 3-й день
Количество участников по статусу обнаружения вирусов -- образцы, собранные самостоятельно
Временное ограничение: В День 0, День 0 вечером, День 1, День 1 вечером, День 2, День 2 вечером и День 3
Количество участников, у которых были неопределяемые значения (ниже предела обнаружения [LOD]), у которых были значения между LOD и нижним пределом количественного определения (LLOQ) и у которых были значения ≥LLOQ. Вечерние образцы в дни 0, 1 и 2 требовались только в соответствии с версиями протокола 1.0-4.0, поэтому они были собраны только у 20% участников.
В День 0, День 0 вечером, День 1, День 1 вечером, День 2, День 2 вечером и День 3
Выделение вируса методом КПЦР -- Самостоятельно собранные образцы
Временное ограничение: В День 0, День 0 вечером, День 1, День 1 вечером, День 2, День 2 вечером и День 3
Медиана, 25% и 75% процентиль значения выделения вируса (Результаты <LOD были вменены в качестве значения LOD, а результаты >= LOD, <LLOQ были вменены в качестве значения LLOQ.). Вечерние образцы в дни 0, 1 и 2 требовались только в соответствии с версиями протокола 1.0-4.0, поэтому они были собраны только у 20% участников.
В День 0, День 0 вечером, День 1, День 1 вечером, День 2, День 2 вечером и День 3
Площадь под кривой (AUC) выделения вируса для самостоятельно собранных образцов
Временное ограничение: С дня 0 по день 3
Эта AUC была рассчитана с использованием правила трапеций и единиц измерения (дни * log10 копий/мл) с учетом того факта, что учитывался уровень вируса выше LLOQ. Расчет AUC был проведен с использованием измерений с 0-го по 3-й день, которые были собраны во всех версиях протокола (т.е. вечерние измерения в дни 0, 1 и 2 не использовались, так как они были получены только у 20% испытуемых). Отсутствующие значения во время последующего наблюдения игнорировались. Это эквивалентно вменению отсутствующего значения с использованием линейной интерполяции между предыдущим и последующим доступными значениями. Для пяти субъектов с отсутствующими значениями после последнего доступного измерения, которое было выше LLOQ, остальные значения принимались за среднее значение предыдущего значения и LLOQ при расчете AUC.
С дня 0 по день 3

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID)

Следователи

  • Учебный стул: John Beigel, MD, Leidos Biomedical Research, Inc. in support of Clinical Research Section, LIR, NIAID, National Institutes of Health
  • Учебный стул: Michael Ison, MD, MS, Division of Infectious Disease, Feinberg School of Medicine, Northwestern University

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования

1 апреля 2011 г.

Первичное завершение (Действительный)

18 ноября 2017 г.

Завершение исследования (Действительный)

18 ноября 2017 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

3 марта 2011 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

11 марта 2011 г.

Первый опубликованный (Оценивать)

15 марта 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

5 февраля 2019 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

11 января 2019 г.

Последняя проверка

1 января 2019 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Ключевые слова

Дополнительные соответствующие термины MeSH

Другие идентификационные номера исследования

  • IRC 004
  • 11-I-0031
  • IRC004

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться