Эта страница была переведена автоматически, точность перевода не гарантируется. Пожалуйста, обратитесь к английской версии для исходного текста.

Испытание для определения MTD BI 836845, вводимого внутривенно один раз в три недели пациентам с прогрессирующими солидными опухолями, а затем еженедельного графика дозирования при выбранных типах опухолей

23 июня 2025 г. обновлено: Boehringer Ingelheim

Испытание фазы I по повышению дозы BI 836845, вводимого внутривенно один раз каждые три недели пациентам с запущенными солидными опухолями во время эскалации и еженедельно при выбранных типах опухолей во время роста, с повторными введениями пациентам, показывающими клиническую пользу.

Это исследование представляет собой открытое исследование фазы I с повышением дозы для определения максимально переносимой дозы (MTD) нового препарата BI 836845, который блокирует путь инсулинового фактора роста (IGF), который, как считается, участвует в росте рака. BI 836845 впервые будет применяться у онкологических больных.

В исследовании также будет рассмотрена общая безопасность препарата и изучены уровни препарата в организме в определенные моменты времени во время исследования (фармакокинетический профиль); влияние препарата на опухоли также будет исследовано (фармакодинамика).

Обзор исследования

Статус

Завершенный

Условия

Вмешательство/лечение

Тип исследования

Интервенционный

Регистрация (Действительный)

64

Фаза

  • Фаза 1

Контакты и местонахождение

В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.

Места учебы

  • Соединенное Королевство
      • Leeds, Соединенное Королевство, LS9 7TF
        • St James's University Hospital
      • Sutton, Соединенное Королевство, SM2 5PT
        • The Royal Marsden Hospital, Sutton

Критерии участия

Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.

Критерии приемлемости

Возраст, подходящий для обучения

18 лет и старше (Взрослый, Пожилой взрослый)

Принимает здоровых добровольцев

Нет

Описание

Критерии включения:

  1. Пациенты мужского или женского пола с цитологически или гистологически подтвержденными солидными опухолями, рефрактерными к стандартной терапии или не получающими стандартной терапии.
  2. Пациенты должны иметь поддающееся оценке заболевание или по крайней мере одно поддающееся измерению поражение в соответствии с Критериями оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), версия 1.1.
  3. Возраст, равный или превышающий 18 лет.
  4. Продолжительность жизни не менее 3 месяцев.
  5. Письменное информированное согласие, соответствующее рекомендациям ICH-GCP.
  6. Оценка эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0, 1 или 2.
  7. Пациенты должны восстановиться после любой предыдущей операции и не иметь серьезной операции в течение последних 28 дней до начала приема пробного препарата.
  8. Сердечная функция левого желудочка с фракцией выброса в покое > 50 % по данным эхокардиографии (ЭХО) или сканирования с множественным стробированием (MUGA).
  9. Абсолютное количество нейтрофилов равно или превышает 1500/мкл.
  10. Тромбоциты равны или более 100 000/мкл.
  11. Общий билирубин равен или меньше 1,5-кратной верхней границы нормы.
  12. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза (SGOT)) / аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза (SGPT)) равна или меньше 2,5-кратного верхнего предела нормы (в случае известных метастазов в печень). АСТ и/или АЛТ равны или меньше 5-кратного верхнего предела нормы).
  13. Креатинин равен или меньше 1,5-кратного верхнего предела нормы учреждения.
  14. Гемоглобин равен или превышает 9 г/дл.
  15. Гемоглобин A1c менее 8% и уровень глюкозы натощак равен или ниже 8,9 ммоль/л (= 160 мг/дл).
  16. Женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью) на время участия в исследовании. Пациентки женского пола с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 7 дней после включения в исследование.
  17. Пациенты, входящие в часть II исследования, должны иметь цитологически или гистологически подтвержденное заболевание из семейства опухолей Юинга/ПНЭО (когорта 1) или солидные опухоли, подходящие для биопсии (когорта 2), рефрактерные к стандартной терапии или не поддающиеся стандартной терапии. .
  18. Пациенты, имеющие право на биопсию, должны иметь нормальные параметры коагуляции (МНО и АЧТВ в пределах нормы) и количество тромбоцитов (равное или более 100 000/мкл) перед забором ткани для биопсии.

Критерий исключения:

  1. Активное инфекционное заболевание.
  2. Серьезное заболевание или сопутствующее неонкологическое заболевание, которое исследователь считает несовместимым с протоколом.
  3. Тромбоз в анамнезе в течение 1 года исследования или если требуется одновременная антикоагулянтная терапия.
  4. Пациенты, не оправившиеся от какой-либо токсичности, связанной с терапией, от предыдущей химио-, гормональной, иммуно-, молекулярной таргетной или лучевой терапии, по крайней мере, по Общим терминологическим критериям нежелательных явлений (CTCAE), равным или ниже степени 1. Предшествующая химиотерапия разрешена. если лечение завершено по крайней мере за 4 недели до первого пробного лечения (6 недель для митомицина С или нитрозомочевины) и пациент оправился от острой токсичности этой терапии.
  5. Пациенты с нелечеными или симптоматическими метастазами в головной мозг. Пациенты с пролеченными бессимптомными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если не было изменений в статусе заболевания головного мозга в течение по крайней мере 4 недель до начала приема исследуемого препарата, не было отёка мозга или кровотечения в анамнезе за последние 4 недели до начала приема исследуемого препарата, и они должны находиться на стабильная или снижающая доза дексаметазона. Противоэпилептическая терапия будет разрешена, если пациент стабилен на противоэпилептическом лечении в течение 4 недель или более без корректировки перед началом пробного лечения.
  6. Пациенты, получавшие в течение 4 недель после начала лечения пробное лекарство любой из следующих препаратов: химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия, биологическая терапия (включая трастузумаб), молекулярная таргетная, гормональная терапия рака молочной железы в течение 2 недель после начала лечения пробным препаратом (за исключением лютеинизирующих препаратов). агонисты рилизинг-гормона (LHRH) при раке предстательной железы или бисфосфонаты) или лечение другими исследуемыми препаратами.
  7. Использование любого исследуемого препарата в течение 4 недель до начала терапии или одновременно с этим исследованием.
  8. Пациенты, неспособные соблюдать протокол.
  9. Активное злоупотребление алкоголем или активное употребление наркотиков (на усмотрение следователя).
  10. Пациенты с нестабильными аритмиями или нестабильной стенокардией или тяжелой обструктивной болезнью легких в течение последнего года.
  11. Для пациентов, входящих в часть II исследования, предварительное использование любого ингибитора фактора роста инсулина (IGF).
  12. Пациенты с сахарным диабетом в анамнезе.
  13. Беременность или кормление грудью.
  14. Пациенты, подлежащие биопсии, не должны иметь в анамнезе наследственных нарушений свертываемости крови, по мнению исследователя.
  15. Пациенты, которые должны пройти биопсию, должны приостановить лечение ацетилсалициловой кислотой не менее чем за 7 дней до забора ткани для биопсии.

Учебный план

В этом разделе представлена ​​подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.

Как устроено исследование?

Детали дизайна

  • Основная цель: Уход
  • Распределение: Нерандомизированный
  • Интервенционная модель: Последовательное назначение
  • Маскировка: Нет (открытая этикетка)

Оружие и интервенции

Группа участников / Армия
Вмешательство/лечение
Экспериментальный: BI 836845 10 мг
Пациенты получали 10 миллиграммов (мг) BI 836845 (концентрат для раствора для инфузии), получавшего внутривенно в течение 1 часа в день 1 каждого 3 недель лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в рамке дозы в части исследования
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: BI 836845 20 мг
Пациенты получали 20 мг Bi 836845 (концентрат для раствора для инфузии), получавшего внутривенно в течение 1 часа в день 1 каждого 3 недель лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в части эскалации дозы в исследовании
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: BI 836845 40 мг
Пациенты получали 40 мг BI 836845 (концентрат для раствора для инфузии), получавшего внутривенно в течение 1 часа на 1-й день каждого 3-недельного курса лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в дозе эскалационной части исследования
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: BI 836845 80 мг
Пациенты получали 80 мг BI 836845 (концентрат для раствора для инфузии), получавшего внутривенно в течение 1 часа в день 1 каждого 3 недель лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в дозе
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: BI 836845 160 мг
Пациенты получали 160 мг BI 836845 (концентрат для раствора для инфузии), получавшего внутривенно в течение 1 часа на 1-й день каждого 3-недельного курса лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в дозе эскалационной части исследования
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: BI 836845 320 мг
Пациенты получали 320 мг BI 836845 (концентрат для раствора для инфузии), учитывая внутривенно в течение 1 часа на 1-й день каждого 3-недельного курса лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в части эскалации дозы в исследовании
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: BI 836845 640 мг
Пациенты получали 640 мг BI 836845 (концентрат для раствора для инфузии), получавшего внутривенно в течение 1 часа на 1-й день каждого 3-недельного курса лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в части эскалации дозы в исследовании
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: BI 836845 1280 мг
Пациенты получали 1280 мг Bi 836845 (концентрат для раствора для инфузии), получавшего внутривенно в течение 1 часа в 1-й день каждого 3-недельного курса лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в рамках дозы в части исследования
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: BI 836845 1800 мг
Пациенты получали 1800 мг Bi 836845 (концентрат для раствора для инфузии), получавшего внутривенно в течение 1 часа в день 1 каждого 3 недель лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в части эскалации дозы в исследовании
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: BI 836845 2400 мг
Пациенты получали 2400 мг BI 836845 (концентрат для раствора для инфузии), получавшего внутривенно в течение 1 часа на 1-й день каждого 3-недельного курса лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в дозе эскалационной части исследования
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: BI 836845 3600 мг
Пациенты получали 3600 мг BI 836845 (концентрат для раствора для инфузии), получавшего внутривенно в течение 1 часа на 1-й день каждого 3-недельного курса лечения до прогрессирования заболевания или чрезмерной токсичности в части эскалации дозы в исследовании
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: Саркома Юинга
Пациенты с семейством опухолей (EFT) Юинга или примитивной нейроэктодермальной опухоли (PNET), получающие соответствующую биологическую дозу (RBD) BI 836845 1000 мг, вводимых в каждом курсе 21 дня в 1-часовой инфузии в начале каждой недели в расширении части исследования.
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб
Экспериментальный: Биопсируемые опухоли
Пациенты со всеми твердыми типами опухолей имели опухоли, подходящие для биопсии, получающей соответствующую биологическую дозу (RBD) BI 836845 1000 мг, вводимых в каждом курсе 21 дня в 1-часовой инфузии в начале каждой недели в расширении части исследования.
Лекарство: BI 836845
Внутривенное вливание
Другие имена:
  • Ксентузумаб

Что измеряет исследование?

Первичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Максимальная переносимая доза (MTD) или соответствующая биологическая доза (RBD) BI 836845 во время первого курса лечения фазы эскалации дозы
Временное ограничение: Во время первого курса лечения до 21 дня
Чтобы определить MTD или соответствующую биологическую дозу (RBD) BI 836845 во время первого курса лечения фазы эскалации дозы. MTD был определен как самый высокий уровень дозы BI 836845 ниже максимальной дозы, при которой не более 1 из 6 пациентов испытывали DLT, связанный с наркотиками во время первого курса лечения. Начальная доза 10 мг BI 836845, вводится раз в 3 недели. Уровни дозы были оценены: 10 мг, 20 мг, 40 мг, 80 мг, 160 мг, 320 мг, 640 мг, 1280 мг, 1800 мг, 2400 мг и 3600 мг. В отсутствие MTD, RBD, где предсказано плато в общем уровне инсулиноподобного фактора роста 1 (IGF-1) и общая нейтрализация активности IGF.
Во время первого курса лечения до 21 дня
Процент пациентов с токсичности ограничивающей дозы (DLT) во время первого курса лечения фазы эскалации дозы
Временное ограничение: Во время первого курса лечения до 21 дня
DLTS, определенные как связанные с наркотиками: нейтропения 4 качества, продолжающаяся ≥7 дней; Фэбрильная нейтропения и/или документированная инфекция с абсолютным количеством нейтрофилов <1,0x109/л; Тромбоцитопания или 3 степени или 3 степени, связанные с кровотечением, требующим переливания тромбоцитов; Степень ≥3 увеличил печеночные ферменты; 3 или 4 класса не-хематологическая токсичность за исключением; Оценка ≥2 реакции инфузии, несмотря на адекватное предварительное лечение; Степень ≥2 тошнота и/или рвота сохраняются в течение ≥7 дней, несмотря на противорвотное лечение; Степень ≥3 токсичности кожи, несмотря на адекватные меры поддержки в течение до 2 недель, если она не достигает улучшения до уровня ≤2; Степень ≥3 гипергликемии, устойчивая к лечению антидиабетическими агентами; Любой электролитный класс 3 AE рефрактерный к оптимальной коррекционной терапии; нет восстановления от токсичности, не являющейся DLT, до 1 класса в течение 14 дней с момента введения дозы; Устойчивая усталость/астения 3 класса для> 96 ч, связанных с ухудшением показателя эффективности (Восточная кооперативная онкологическая группа).
Во время первого курса лечения до 21 дня

Вторичные показатели результатов

Мера результата
Мера Описание
Временное ограничение
Лучший общий ответ на основе критериев оценки ответа в критериях солидных опухолей (RECIST) Версия 1.1
Временное ограничение: Первое введение лечения, до 246 дней.

Лучший общий ответ (полный ответ [CR], частичный ответ [PR], стабильное заболевание [SD], прогрессирующее заболевание [PD]) на основе критериев рецидивов Версия 1.1:

CR для целевых поражений: исчезновение всех целевых поражений. CR для нецелевых поражений: исчезновение всех нецелевых поражений и нормализация уровня опухолевого маркера. Все лимфатические узлы должны быть непатологическими по размеру (<10 миллиметров [мм] короткая ось).

PR: По крайней мере, на 30% уменьшение суммы диаметров (SOD) целевых поражений, принимающих в качестве эталона базовые диаметры.

SD: Ни достаточная усадка, чтобы претендовать на PR, ни достаточное увеличение, чтобы претендовать на PD, принимая в качестве ссылки на самый маленький SOD во время обучения.

ПД: По крайней мере, на 20% увеличение суммы диаметров (СОД) целевых поражений, принимающих в качестве эталона. Появление 1 или более новых поражений; Однозначное развитие существующих нецелевых поражений.
Первое введение лечения, до 246 дней.
Объективный ответ опухоли
Временное ограничение: Первое введение лечения, до 246 дней.
Объективный ответ был определен как лучший общий ответ CR или PR (без подтверждения не требуется).
Первое введение лечения, до 246 дней.
Продолжительность объективного ответа
Временное ограничение: Первое введение лечения, до 246 дней.
Продолжительность объективного ответа (дни), определяется как время от первого объективного ответа на время до прогрессирования или смерти и была рассчитана только для пациентов с объективным ответом (без подтверждения не требуется).
Первое введение лечения, до 246 дней.
Контроль заболевания
Временное ограничение: Первое введение лечения, до 246 дней.
Контроль заболевания определялся как наилучший общий ответ CR, PR (подтверждение не требовалось для CR или PR) или подтвержденный SD (т.е. Продолжительность не менее 24 недель).
Первое введение лечения, до 246 дней.
Выживаемость без прогрессирования (PFS)
Временное ограничение: Первое введение лечения до прогрессирования опухоли или смерти, до 162 дней.
PFS оценивали на этапе расширения исследования. PFS определяли как время от первого введения лечения до прогрессирования опухоли в соответствии с RECIST 1.1 или смертью от любой причины, в зависимости от того, что это произошло ранее.
Первое введение лечения до прогрессирования опухоли или смерти, до 162 дней.
Максимальная измеренная концентрация аналита (BI 836845) в плазме (CMAX)
Временное ограничение: Часть 1: 5 минут до и 0,5, 1, 2, 4, 7, 24, 72, 168 и 336 ч после инфузии для курса 1. Часть 2: 5 минут до и 1, 2, 4, 7, 24, 168, 169, 336, 337 ч после инфузии для курса 1, 2 и 3.
Максимальная измеренная концентрация аналита в плазме (CMAX) в первом цикле лечения (фаза эскалации дозы, часть 1) и в первых 3 циклах лечения (фаза расширения дозы, часть 2).
Часть 1: 5 минут до и 0,5, 1, 2, 4, 7, 24, 72, 168 и 336 ч после инфузии для курса 1. Часть 2: 5 минут до и 1, 2, 4, 7, 24, 168, 169, 336, 337 ч после инфузии для курса 1, 2 и 3.
Площадь под кривой концентрации в плазме (AUC)
Временное ограничение: Часть 1: 5 минут до и 0,5, 1, 2, 4, 7, 24, 72, 168 и 336 ч после инфузии для курса 1. Часть 2: 5 минут до и 1, 2, 4, 7, 24, 168, 169, 336, 337 ч после инфузии для курса 1, 2 и 3.
Площадь под кривой концентрации в плазме (AUC) аналита (BI 836845); AUC (0-504) в части 1 с использованием 3-еженедельного дозирования и AUC (0-168) в части 2 с использованием еженедельного дозирования.
Часть 1: 5 минут до и 0,5, 1, 2, 4, 7, 24, 72, 168 и 336 ч после инфузии для курса 1. Часть 2: 5 минут до и 1, 2, 4, 7, 24, 168, 169, 336, 337 ч после инфузии для курса 1, 2 и 3.
Время до максимальной измеренной концентрации аналита (BI 836845) в плазме (TMAX)
Временное ограничение: Часть 1: 5 минут до и 0,5, 1, 2, 4, 7, 24, 72, 168 и 336 ч после инфузии для курса 1. Часть 2: 5 минут до и 1, 2, 4, 7, 24, 168, 169, 336, 337 ч после инфузии для курса 1, 2 и 3.
Время до максимальной измеренной концентрации аналита в плазме (TMAX) в первом цикле лечения (фаза эскалации дозы, часть 1) и в первых 3 циклах лечения (фаза расширения дозы, часть 2).
Часть 1: 5 минут до и 0,5, 1, 2, 4, 7, 24, 72, 168 и 336 ч после инфузии для курса 1. Часть 2: 5 минут до и 1, 2, 4, 7, 24, 168, 169, 336, 337 ч после инфузии для курса 1, 2 и 3.
Частота и интенсивность нежелательных явлений (AES) в соответствии с общими критериями терминологии Национального института рака (NCI) для нежелательных явлений (CTCAE)
Временное ограничение: От первого введения лекарств, до 21 дня после последнего приема лекарств, до 253 дней.

Процент пациентов с нежелательными явлениями (AES) в соответствии с оценкой в соответствии с Национальным институтом рака (NCI), представлены критерии общих терминологий для нежелательных явлений (CTCAE) 4.03, 14 июня 2010 г.

Когда для конкретного события не было доступно оценка CTCAE, интенсивность AE была оценена на основе следующего:

  • 1 класс - легкий AE; Осознание знаков (ов) или симптомов, которые легко переносились.
  • 2 класс - умеренный AE; Достаточно дискомфорта, чтобы вызвать вмешательство в обычную деятельность.
  • 3 класс - тяжелый AE; Вывод или вызывая неспособность работать или выполнять обычные действия.
  • 4 класс - опасная для жизни или отключение AE.
  • 5 класс - Смерть, связанная с AE.
От первого введения лекарств, до 21 дня после последнего приема лекарств, до 253 дней.

Соавторы и исследователи

Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.

Спонсор

Boehringer Ingelheim

Следователи

  • Учебный стул: Boehringer Ingelheim, Boehringer Ingelheim

Публикации и полезные ссылки

Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.

Общие публикации

Полезные ссылки

Даты записи исследования

Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.

Изучение основных дат

Начало исследования (Действительный)

13 апреля 2011 г.

Первичное завершение (Действительный)

15 февраля 2016 г.

Завершение исследования (Действительный)

15 февраля 2016 г.

Даты регистрации исследования

Первый отправленный

15 марта 2011 г.

Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества

16 марта 2011 г.

Первый опубликованный (Оцененный)

17 марта 2011 г.

Обновления учебных записей

Последнее опубликованное обновление (Действительный)

11 июля 2025 г.

Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества

23 июня 2025 г.

Последняя проверка

1 июня 2025 г.

Дополнительная информация

Термины, связанные с этим исследованием

Другие идентификационные номера исследования

  • 1280.2
  • 2010-021714-29 (Номер EudraCT: EudraCT)

Планирование данных отдельных участников (IPD)

Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?

НЕТ

Описание плана IPD

Клинические исследования, спонсируемые Boehringer Ingelheim, фазы I до IV, интервенционные и нетрадиционные. Исключения могут применяться, например, Исследования в продуктах, где Boehringer Ingelheim не является владельцем лицензии; Исследования, касающиеся фармацевтических составов и связанных с ними аналитических методов, а также исследования, относящиеся к фармакокинетике с использованием биоматериалов человека; Исследования, проведенные в одном центре или нацеливались на редкие заболевания (в случае низкого количества пациентов и, следовательно, ограничений с анонимизацией).

Для получения более подробной информации см.

https://www.mystudywindow.com/msw/datatransparency

Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .

Подписаться