Иринотекан плюс Бриваниб при метастатическом колоректальном раке (КРР), обогащенный повышенными уровнями FGF в плазме

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие.
2. У пациента должно быть прогрессирование химиотерапевтического лечения первой линии, содержащего бевацизумаб, по поводу гистологически подтвержденной колоректальной аденокарциномы, которая является нерезектабельной или метастатической. Прогрессирование определяется как рентгенологическое или клиническое прогрессирование.
3. Пациент должен иметь поддающиеся измерению поражения в соответствии с критериями RECIST версии 1.1.
4. Состояние производительности ECOG 0-2.
5. Известный уровень bFGF, определенный лабораторией, сертифицированной CLIA, во время или в течение 12 недель после последнего лечения бевацизумабом
6. Регистрация в протоколе «Оценка таргетной терапии колоректального рака» (ATTACC) 2009-0091.
7. ФВ ЛЖ > 50 % по данным двухмерной эхокардиограммы
8. Функция костного мозга определяется следующим образом: абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) =/>1500/мкл; Тромбоциты =/>100 000/мкл; Гемоглобин =/> 8,5 г/дл.
9. Функция почек определяется следующим образом: уровень креатинина в сыворотке меньше или равен 1,5-кратному установленному верхнему пределу нормы (ВГН).
10. Функция печени определяется следующим образом: общий билирубин в сыворотке < 1,5 x ULN; АСТ (SGOT), АЛТ (SGPT) и щелочная фосфатаза =/< 2,5 x ULN; Сывороточный альбумин =/> 2,5 г/дл; При поражении печени АСТ, АЛТ и щелочная фосфатаза =/< 5,0 x ВГН.
11. Международное нормализованное отношение (МНО) =/< 2,3 или протромбиновое время (ПВ) =/< 6 секунд выше контроля, если только пациент в настоящее время не получает терапию варфарином для лечения или профилактики венозного тромбоза.
12. Мужчины и женщины, возраст =/> 18 лет.
13. Субъект мужского пола с потенциальным отцовством должен использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать зачатия на протяжении всего исследования [и в течение 12 недель после последней дозы исследуемого препарата], чтобы свести к минимуму риск беременности. Если партнер беременна или кормит грудью, субъект должен использовать презерватив.
14. Женщины детородного возраста (WOCBP) должны использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и в течение 12 недель после приема последней дозы исследуемого препарата, чтобы свести к минимуму риск беременности. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 72 часов до начала приема исследуемого продукта.

Критерий исключения:

1. Женщины, которые беременны или кормят грудью.
2. Пациенты с метастазами в головной мозг.
3. Пациенты с операбельным колоректальным раком или неаденокарциномным раком толстой или прямой кишки.
4. Пациенты, ранее получавшие терапию бриванибом, анти-PDGFR (рецептор тромбоцитарного фактора роста) или анти-FGFR (рецептор фактора роста фибробластов).
5. Недавнее (в течение 4 недель после первого приема исследуемого препарата) или запланированное участие в другом экспериментальном исследовании терапевтического препарата.
6. Недавняя (в течение 4 недель после первого введения исследуемого препарата) инфузия терапии бевацизумабом.
7. Предшествующая химиотерапия иринотеканом.
8. Предшествующая лучевая терапия с полным полем =/<4 недели или лучевая терапия с ограниченным полем =/<2 недели до первого введения исследуемого препарата.
9. Недавнее употребление (в течение 4 недель после первого приема исследуемого препарата) зверобоя продырявленного.
10. Пациенты с тромботическими или эмболическими событиями в анамнезе в течение последних шести месяцев, такими как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), легочная эмболия.
11. Пациенты с желудочно-кишечным кровотечением или любым другим кровотечением/кровотечением CTCAE (версия 4.0) 4 степени в течение 30 дней до первого введения исследуемого препарата
12. Пациенты с неконтролируемым или значительным сердечно-сосудистым заболеванием, включая: i) активное заболевание коронарной артерии, нестабильную или недавно диагностированную стенокардию или инфаркт миокарда <12 месяцев до первого введения исследуемого препарата. ii) Застойная сердечная недостаточность класса III-IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA). iii) Неконтролируемая артериальная гипертензия (систолическое артериальное давление [АД] > 150 мм рт. ст. и диастолическое АД > 90 мм рт. ст. в течение 24 часов), несмотря на оптимальное медикаментозное лечение. Артериальное давление должно быть ниже 140/90 мм рт.ст. при скрининге. Субъектов с артериальной гипертензией в анамнезе, получающих лечение блокаторами кальциевых каналов, которые являются субстратами CYP3A4, следует заменить на альтернативный антигипертензивный препарат до первого введения исследуемого препарата. iv) Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии, кроме бета-блокаторов или дигоксина. v) удлинение QTc (Фридерисия) >450 мс. vi) Субъекты с клапанным пороком сердца =/> CTCAE (Ver. 4.0) Гр. 2. vii) Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 50%.
13. Активная инфекция менее чем через 7 дней после завершения системной антибактериальной терапии.
14. История незаживающих ран или язв или переломов костей в течение 3 месяцев до первого введения исследуемого препарата.
15. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение менее 3 недель или те, кто подвергается незначительным хирургическим вмешательствам (например, пункционная биопсия или тонкоигольная аспирационная биопсия) в течение 1 недели после введения первой дозы первого исследуемого препарата.
16. Неспособность глотать таблетки или невылеченный синдром мальабсорбции.
17. Ранее существовавшая аномалия щитовидной железы с функцией щитовидной железы, которую нельзя поддерживать в нормальном диапазоне с помощью лекарств.
18. История вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).
19. Пациенты с центрально-кавитирующим поражением легких.
20. Известный геморрагический диатез.
21. Неспособность соблюдать процедуры исследования и/или последующего наблюдения.
22. Пациенты с известным гломерулярным нефритом.
23. Пациенты с известной полицитемией.
24. Пациенты с известным синдромом Жильбера.
25. Женщины с положительным тестом на беременность.
26. Пациенты с гипонатриемией (натрий < 130 ммоль/л).
27. Исходный уровень калия в сыворотке < 3,5 ммоль/л (для восстановления уровня калия в сыворотке выше этого уровня перед включением в исследование могут быть назначены добавки с калием).
28. Исходный уровень кальция в сыворотке крови < 8,4 мг/дл (добавка кальция может быть назначена для восстановления уровня кальция в сыворотке выше этого уровня до включения в исследование).
29. Исходный уровень магния в сыворотке < 1,5 мг/дл (добавка магния может быть назначена для восстановления уровня магния в сыворотке выше этого уровня до включения в исследование).
30. Известная или предполагаемая аллергия на бриваниб или какие-либо агенты, назначенные в связи с этим исследованием, в анамнезе.
31. Заключенные или субъекты, принудительно заключенные в тюрьму. Пациенты, принудительно содержащиеся под стражей для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.