Irinotecan Plus Brivanib nel carcinoma colorettale metastatico (CRC) arricchito per livelli elevati di FGF plasmatico

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato.
2. - Il paziente deve essere progredito con un trattamento chemioterapico di prima linea contenente bevacizumab per adenocarcinoma colorettale confermato istologicamente non resecabile o metastatico. La progressione è definita come progressione radiografica o clinica.
3. Il paziente deve avere lesioni misurabili come definito dai criteri RECIST versione 1.1.
4. Performance status ECOG 0-2.
5. Livello noto di bFGF eseguito da un laboratorio certificato CLIA eseguito durante o entro 12 settimane dall'ultimo trattamento con bevacizumab
6. Iscrizione al protocollo "Assessment of Targeted Therapies Against Colorectal Cancer" (ATTACC) 2009-0091.
7. FEVS > 50% misurata mediante ecocardiogramma 2-D
8. Funzione del midollo osseo definita come segue: una conta assoluta dei neutrofili (ANC) =/>1.500/mcl; Piastrine =/>100.000/mcl; Emoglobina =/> 8,5 g/dl.
9. Funzione renale definita come segue: creatinina sierica inferiore o uguale a 1,5 volte il limite superiore normale istituzionale (ULN).
10. Funzione epatica definita come segue: bilirubina totale sierica < 1,5 x ULN; AST (SGOT), ALT (SGPT) e fosfatasi alcalina =/< 2,5 x ULN; Albumina sierica =/> 2,5 g/dl; Se coinvolgimento epatico, AST, ALT e fosfatasi alcalina =/< 5,0 x ULN.
11. Rapporto internazionale normalizzato (INR) =/< 2,3 o tempo di protrombina (PT) =/< 6 secondi al di sopra del controllo a meno che il paziente non sia attualmente in terapia con warfarin per il trattamento o la prevenzione della trombosi venosa.
12. Uomini e donne, età =/> 18 anni.
13. Un soggetto maschio potenzialmente paterno deve utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare il concepimento durante lo studio [e fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio] per ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Se la partner è incinta o sta allattando, il soggetto deve usare il preservativo.
14. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 12 settimane dopo l'ultima dose del farmaco in studio per ridurre al minimo il rischio di gravidanza. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale.

Criteri di esclusione:

1. Donne in gravidanza o allattamento.
2. Pazienti con metastasi cerebrali.
3. Pazienti con carcinoma colorettale resecabile o carcinoma non adenocarcinoma del colon o del retto.
4. Pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia con brivanib, terapia anti-PDGFR (recettore del fattore di crescita derivato dalle piastrine) o anti-FGFR (recettore del fattore di crescita dei fibroblasti).
5. Partecipazione recente (entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco in studio) o pianificata a un altro studio sperimentale di farmaci terapeutici.
6. Infusione recente (entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco in studio) della terapia con bevacizumab.
7. Precedente chemioterapia con irinotecan.
8. - Precedente radioterapia a campo pieno =/<4 settimane o radioterapia a campo limitato =/<2 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
9. Uso recente (entro 4 settimane dalla prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio) di erba di San Giovanni.
10. Pazienti con una storia di eventi trombotici o embolici negli ultimi sei mesi come un incidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), embolia polmonare.
11. Pazienti con sanguinamento gastrointestinale o qualsiasi altro evento di emorragia/sanguinamento CTCAE (versione 4.0) Grado 4 entro 30 giorni prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio
12. Pazienti con malattie cardiovascolari non controllate o significative, tra cui: i) Malattia coronarica attiva, angina instabile o di nuova diagnosi o infarto del miocardio < 12 mesi prima della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio. ii) insufficienza cardiaca congestizia di classe III-IV della New York Heart Association (NYHA). iii) Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica [PA] > 150 mmHg e PA diastolica > 90 mmHg per 24 ore) nonostante una gestione medica ottimale. La pressione arteriosa deve essere inferiore a 140/90 mmHg allo screening. I soggetti con una storia di ipertensione che stanno ricevendo un trattamento con bloccanti dei canali del calcio che sono substrati del CYP3A4 devono passare a un farmaco antipertensivo alternativo prima della prima somministrazione del farmaco in studio. iv) Aritmie cardiache che richiedono una terapia antiaritmica diversa dai beta-bloccanti o dalla digossina. v) Prolungamento dell'intervallo QTc (Fridericia) >450 msec. vi) Soggetti con cardiopatia valvolare =/> CTCAE (Ver. 4.0) Gr 2. vii) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%.
13. Infezione attiva, meno di 7 giorni dopo aver completato la terapia antibiotica sistemica.
14. Storia di ferite o ulcere non cicatrizzanti o fratture ossee nei 3 mesi precedenti la prima somministrazione del farmaco in studio.
15. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa inferiore a 3 settimane o coloro che ricevono procedure chirurgiche minori (ad es. biopsia centrale o aspirazione con ago sottile) entro 1 settimana dalla prima dose della prima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
16. Incapacità di deglutire le compresse o sindrome da malassorbimento non trattata.
17. Anomalia tiroidea preesistente con funzione tiroidea che non può essere mantenuta nell'intervallo normale con i farmaci.
18. Storia del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
19. Pazienti con lesioni polmonari cavitanti centralmente.
20. Diatesi emorragica nota.
21. Incapacità di rispettare le procedure di studio e/o di follow-up.
22. Pazienti con nefrite glomerulare nota.
23. Pazienti con policitemia nota.
24. Pazienti con sindrome di Gilbert nota.
25. Donne con un test di gravidanza positivo.
26. Pazienti con iponatriemia (sodio < 130 mmol/L).
27. Potassio sierico al basale < 3,5 mmol/L (può essere somministrata un'integrazione di potassio per ripristinare il potassio sierico al di sopra di questo livello prima dell'ingresso nello studio).
28. Calcio sierico al basale <8,4 mg/dL (l'integrazione di calcio può essere somministrata per ripristinare il calcio sierico al di sopra di questo livello prima dell'ingresso nello studio).
29. Magnesio sierico al basale <1,5 mg/dL (può essere somministrata un'integrazione di magnesio per ripristinare il magnesio sierico al di sopra di questo livello prima dell'ingresso nello studio).
30. Storia nota o sospetta di allergia a brivanib o a qualsiasi agente somministrato in associazione a questo studio.
31. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente. Pazienti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, una malattia infettiva).