Irinotecan plus Brivanib bei metastasierendem Darmkrebs (CRC), angereichert für erhöhte Plasma-FGF-Spiegel

Einschlusskriterien:

1. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung.
2. Der Patient muss bei einem histologisch bestätigten kolorektalen Adenokarzinom, das nicht resezierbar oder metastasiert ist, unter einer Front-Line-Chemotherapie mit Bevacizumab Fortschritte gemacht haben. Progression wird entweder als radiologische oder klinische Progression definiert.
3. Der Patient muss messbare Läsionen gemäß den Kriterien der RECIST-Version 1.1 aufweisen.
4. ECOG-Leistungsstatus 0-2.
5. Bekannter bFGF-Spiegel, durchgeführt von einem CLIA-zertifizierten Labor während oder innerhalb von 12 Wochen nach der letzten Behandlung mit Bevacizumab
6. Aufnahme in das „Assessment of Targeted Therapies Against Colorectal Cancer“ (ATTACC) Protokoll 2009-0091.
7. LVEF > 50 % gemessen durch 2-D-Echokardiogramm
8. Knochenmarkfunktion wie folgt definiert: Eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) =/> 1.500/mcl; Blutplättchen =/> 100.000/mcl; Hämoglobin =/> 8,5 g/dl.
9. Nierenfunktion wie folgt definiert: Serumkreatinin kleiner oder gleich 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN).
10. Leberfunktion wie folgt definiert: Gesamtbilirubin im Serum < 1,5 x ULN; AST (SGOT), ALT (SGPT) und alkalische Phosphatase =/< 2,5 x ULN; Serumalbumin =/> 2,5 g/dl; Bei Leberbeteiligung, AST, ALT und alkalische Phosphatase =/< 5,0 x ULN.
11. International Normalized Ratio (INR) =/< 2,3 oder Prothrombinzeit (PT) =/< 6 Sekunden über der Kontrolle, es sei denn, der Patient erhält derzeit eine Warfarin-Therapie zur Behandlung oder Vorbeugung von Venenthrombosen.
12. Männer und Frauen, Alter =/> 18 Jahre.
13. Ein männlicher Proband mit Vaterschaftspotential muss während der gesamten Studie [und bis zu 12 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments] eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren. Wenn die Partnerin schwanger ist oder stillt, muss die Person ein Kondom verwenden.
14. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen eine angemessene Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und bis zu 12 Wochen nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren. WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest aufweisen.

Ausschlusskriterien:

1. Frauen, die schwanger sind oder stillen.
2. Patienten mit Hirnmetastasen.
3. Patienten mit resezierbarem Darmkrebs oder Nicht-Adenokarzinom-Krebs des Dickdarms oder Rektums.
4. Patienten, die zuvor eine Therapie mit Brivanib, einer Anti-PDGFR (Thrombozyten-Wachstumsfaktor-Rezeptor)- oder Anti-FGFR (Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor)-Therapie erhalten haben.
5. Kürzlich (innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) oder geplante Teilnahme an einer anderen experimentellen therapeutischen Arzneimittelstudie.
6. Kürzlich (innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) Infusion einer Bevacizumab-Therapie.
7. Vorherige Chemotherapie mit Irinotecan.
8. Vorherige Vollfeld-Strahlentherapie =/<4 Wochen oder begrenzte Feld-Strahlentherapie =/<2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
9. Kürzliche Anwendung (innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Verabreichung des Studienmedikaments) von Johanniskraut.
10. Patienten mit thrombotischen oder embolischen Ereignissen in der Vorgeschichte innerhalb der letzten sechs Monate, wie z. B. zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken), Lungenembolie.
11. Patienten mit gastrointestinalen Blutungen oder einem anderen Blutungs-/Blutungsereignis CTCAE (Version 4.0) Grad 4 innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments
12. Patienten mit unkontrollierter oder signifikanter kardiovaskulärer Erkrankung, einschließlich: i) aktiver koronarer Herzkrankheit, instabiler oder neu diagnostizierter Angina pectoris oder Myokardinfarkt < 12 Monate vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments. ii) dekompensierte Herzinsuffizienz der Klasse III-IV der New York Heart Association (NYHA). iii) Unkontrollierter Bluthochdruck (systolischer Blutdruck [BD] > 150 mmHg und diastolischer BD > 90 mmHg für 24 Stunden) trotz optimaler medizinischer Behandlung. Der Blutdruck muss beim Screening unter 140/90 mmHg liegen. Patienten mit Hypertonie in der Vorgeschichte, die eine Behandlung mit Calciumkanalblockern erhalten, die CYP3A4-Substrate sind, sollten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments auf ein alternatives blutdrucksenkendes Medikament umgestellt werden. iv) Herzrhythmusstörungen, die eine andere antiarrhythmische Therapie als Betablocker oder Digoxin erfordern. v) QTc-Verlängerung (Fridericia) > 450 ms. vi) Patienten mit Herzklappenerkrankungen =/> CTCAE (Ver. 4,0) Gr 2. vii) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 %.
13. Aktive Infektion, weniger als 7 Tage nach Abschluss der systemischen Antibiotikatherapie.
14. Vorgeschichte von nicht heilenden Wunden oder Geschwüren oder Knochenbrüchen innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
15. Größerer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikante traumatische Verletzung weniger als 3 Wochen oder diejenigen, die kleinere chirurgische Eingriffe erhalten (z. Stanzbiopsie oder Feinnadelaspiration) innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis der ersten Verabreichung des Studienmedikaments.
16. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken oder unbehandeltes Malabsorptionssyndrom.
17. Vorbestehende Schilddrüsenanomalie mit Schilddrüsenfunktion, die mit Medikamenten nicht im Normalbereich gehalten werden kann.
18. Geschichte des humanen Immunschwächevirus (HIV).
19. Patienten mit zentral kavitierenden Lungenläsionen.
20. Bekannte Blutungsdiathese.
21. Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.
22. Patienten mit bekannter Glomerulonephritis.
23. Patienten mit bekannter Polyzythämie.
24. Patienten mit bekanntem Gilbert-Syndrom.
25. Frauen mit positivem Schwangerschaftstest.
26. Patienten mit Hyponatriämie (Natrium < 130 mmol/l).
27. Baseline-Serumkalium < 3,5 mmol/l (Kaliumsupplementierung kann gegeben werden, um das Serumkalium vor Studienbeginn wieder über diesen Wert zu bringen).
28. Baseline-Serumkalzium < 8,4 mg/dl (eine Kalziumergänzung kann gegeben werden, um das Serumkalzium vor Beginn der Studie wieder über diesen Wert zu bringen).
29. Baseline-Serum-Magnesium < 1,5 mg/dl (Magnesium-Supplementierung kann gegeben werden, um das Serum-Magnesium vor Beginn der Studie über diesem Niveau wiederherzustellen).
30. Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer Allergie gegen Brivanib oder andere im Zusammenhang mit dieser Studie verabreichte Wirkstoffe.
31. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind. Patienten, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsverwahrt werden.