Применение карбамазепина при тяжелых заболеваниях печени, обусловленных дефицитом альфа-1-антитрипсина (CBZ)
7 октября 2021 г. обновлено: Washington University School of Medicine
Предварительное исследование эффективности и безопасности карбамазепина при тяжелых заболеваниях печени, вызванных дефицитом альфа-1-антитрипсина
Основная цель состоит в том, чтобы определить, можно ли использовать лекарство карбамазепин в качестве терапии для пациентов с тяжелым заболеванием печени из-за дефицита альфа-1-антитрипсина.
Обзор исследования
Статус
Прекращено
Вмешательство/лечение
Подробное описание
Основная цель состоит в том, чтобы определить, приводит ли терапия карбамазепином у пациентов с тяжелым заболеванием печени из-за дефицита альфа-1-антитрипсина к значительному снижению накопления АТЗ в печени.
Другими целями являются:
Определить, снижает ли лечение карбамазепином фиброз печени у пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина и тяжелым заболеванием печени. Определить, снижает ли лечение карбамазепином портальное давление у пациентов с дефицитом альфа-1-антитрипсина и тяжелым заболеванием печени. Определить, является ли лечение карбамазепином безопасным и переносимым у пациентов с тяжелым заболеванием печени, вызванным дефицитом альфа-1. Определить, приводит ли лечение карбамазепином к стабилизации тяжести заболевания по шкале MELD.
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
20
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Missouri
-
Saint Louis, Missouri, Соединенные Штаты, 63110
- Washington University in St. Louis School of Medicine
-
-
Pennsylvania
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15201
- Children's Hospital of Pittsburgh, UPMC
-
Pittsburgh, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 15213
- University of Pittsburgh Medical Center, Presbyterian Hospital
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
От 12 лет до 78 лет (Ребенок, Взрослый, Пожилой взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Возраст от 14 лет до 80 лет включительно.
- Дефицит альфа-1-антитрипсина, подтвержденный фенотипом ZZ или SZ и уровнем в сыворотке
- < 83 мг/дл.
- HVPG больше или равно 10 мм рт. ст., если коллатеральные сосуды не визуализируются при трансвенозной биопсии.
Критерий исключения:
- Оценка по шкале Чайлда-Пью больше или равна 12. Общий билирубин в сыворотке > 5 мг/дл. МНО > 2,2.
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: Уход
- Распределение: Рандомизированный
- Интервенционная модель: Параллельное назначение
- Маскировка: Четырехместный
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
Активный компаратор: Препарат-Карбамазепин (Тегретол XR)
Одна рука получает лекарство-карбамазепин (тегретол XR). У всех субъектов тяжелое заболевание печени из-за дефицита альфа-1-антитрипсина.
|
Для снижения вероятности реакций гиперчувствительности субъекты будут начинать с 400 мг/сут в 2 приема, а доза будет увеличиваться еженедельно на 200 мг/сут до достижения стабильной терапевтической концентрации с дозой, не превышающей 1200 мг/сут (или 1000 мг/сут). у лиц моложе 15 лет).
Таблетки CBZ будут инкапсулированы.
Другие имена:
|
|
Плацебо Компаратор: Препарат-карбамазепин (тегретол XR) плацебо
Одна группа получает плацебо карбамазепина (тегретол-XR). У всех субъектов наблюдается тяжелое заболевание печени из-за дефицита альфа-1-антитрипсина.
|
Карбамазепин (Тегретол XR) Плацебо - субъекты будут начинать с 400 мг/день в 2 приема, и доза будет увеличиваться еженедельно на 200 мг/день до тех пор, пока не будет достигнута доза, не превышающая 1200 мг/день (или 1000 мг/день для субъектов менее старше 15 лет).
Группа плацебо получит инкапсулированные таблетки без карбамазепина.
Другие имена:
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Первичным результатом будет определение влияния карбамазепина на нагрузку ATZ в печени.
Временное ограничение: 52 недели
|
Влияние карбамазепина на нагрузку ATZ в печени будет измеряться количеством гепатоцитов с PAS+/резистентными к диастазе глобулами и/или устойчивыми уровнями ATZ с помощью иммуноблот-анализа.
|
52 недели
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Что касается вторичных результатов, мы будем определять влияние лечения карбамазепином на фиброз печени.
Временное ограничение: 52 недели
|
Что касается вторичных результатов, мы будем определять влияние лечения карбамазепином на фиброз печени на основе окрашивания сириусом красным и концентрации гидроксипролина, а также изменяет ли лечение карбамазепином портальное давление, определяемое градиентом венозного давления в печени.
|
52 недели
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Соавторы
Следователи
- Главный следователь: David H. Perlmutter, M.D., Washington University School of Medicine
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Kroenke K, Spitzer RL, Williams JB. The PHQ-9: validity of a brief depression severity measure. J Gen Intern Med. 2001 Sep;16(9):606-13. doi: 10.1046/j.1525-1497.2001.016009606.x.
- Sarkar S, Floto RA, Berger Z, Imarisio S, Cordenier A, Pasco M, Cook LJ, Rubinsztein DC. Lithium induces autophagy by inhibiting inositol monophosphatase. J Cell Biol. 2005 Sep 26;170(7):1101-11. doi: 10.1083/jcb.200504035.
- Pugh RN, Murray-Lyon IM, Dawson JL, Pietroni MC, Williams R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg. 1973 Aug;60(8):646-9. doi: 10.1002/bjs.1800600817. No abstract available.
- Zakrzewska JM. Medical management of trigeminal neuropathic pains. Expert Opin Pharmacother. 2010 Jun;11(8):1239-54. doi: 10.1517/14656561003767449.
- Perlmutter D.H., Alpha-1-Antitrypsin Deficiency, in Schiff's Disease of Liver, Schiff E.R., Maddrey W.C., Editor. 2007; Lippincott-Raven: Philadelphia. 1063-1084.
- Perlmutter DH. Pathogenesis of chronic liver injury and hepatocellular carcinoma in alpha-1-antitrypsin deficiency. Pediatr Res. 2006 Aug;60(2):233-8. doi: 10.1203/01.pdr.0000228350.61496.90.
- Perlmutter DH. Autophagic disposal of the aggregation-prone protein that causes liver inflammation and carcinogenesis in alpha-1-antitrypsin deficiency. Cell Death Differ. 2009 Jan;16(1):39-45. doi: 10.1038/cdd.2008.103. Epub 2008 Jul 11.
- Rudnick DA, Perlmutter DH. Alpha-1-antitrypsin deficiency: a new paradigm for hepatocellular carcinoma in genetic liver disease. Hepatology. 2005 Sep;42(3):514-21. doi: 10.1002/hep.20815.
- Piitulainen E, Carlson J, Ohlsson K, Sveger T. Alpha1-antitrypsin deficiency in 26-year-old subjects: lung, liver, and protease/protease inhibitor studies. Chest. 2005 Oct;128(4):2076-81. doi: 10.1378/chest.128.4.2076.
- Sveger T. Liver disease in alpha1-antitrypsin deficiency detected by screening of 200,000 infants. N Engl J Med. 1976 Jun 10;294(24):1316-21. doi: 10.1056/NEJM197606102942404.
- Eriksson S, Carlson J, Velez R. Risk of cirrhosis and primary liver cancer in alpha 1-antitrypsin deficiency. N Engl J Med. 1986 Mar 20;314(12):736-9. doi: 10.1056/NEJM198603203141202.
- Malinchoc M, Kamath PS, Gordon FD, Peine CJ, Rank J, ter Borg PC. A model to predict poor survival in patients undergoing transjugular intrahepatic portosystemic shunts. Hepatology. 2000 Apr;31(4):864-71. doi: 10.1053/he.2000.5852.
- Burroughs AK, Thalheimer U. Hepatic venous pressure gradient in 2010: optimal measurement is key. Hepatology. 2010 Jun;51(6):1894-6. doi: 10.1002/hep.23710. No abstract available.
- Zoli M, Iervese T, Merkel C, Bianchi G, Magalotti D, Marchesini G, Gatta A, Pisi E. Prognostic significance of portal hemodynamics in patients with compensated cirrhosis. J Hepatol. 1993 Jan;17(1):56-61. doi: 10.1016/s0168-8278(05)80521-5.
- Manolakopoulos S, Triantos C, Theodoropoulos J, Vlachogiannakos J, Kougioumtzan A, Papatheodoridis G, Tzourmakliotis D, Karamanolis D, Burroughs AK, Archimandritis A, Raptis S, Avgerinos A. Antiviral therapy reduces portal pressure in patients with cirrhosis due to HBeAg-negative chronic hepatitis B and significant portal hypertension. J Hepatol. 2009 Sep;51(3):468-74. doi: 10.1016/j.jhep.2009.05.031. Epub 2009 Jul 3.
- Roberts S, Gordon A, McLean C, Pedersen J, Bowden S, Thomson K, Angus P. Effect of sustained viral response on hepatic venous pressure gradient in hepatitis C-related cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007 Aug;5(8):932-7. doi: 10.1016/j.cgh.2007.02.022. Epub 2007 Jun 4.
- Hidvegi T, Ewing M, Hale P, Dippold C, Beckett C, Kemp C, Maurice N, Mukherjee A, Goldbach C, Watkins S, Michalopoulos G, Perlmutter DH. An autophagy-enhancing drug promotes degradation of mutant alpha1-antitrypsin Z and reduces hepatic fibrosis. Science. 2010 Jul 9;329(5988):229-32. doi: 10.1126/science.1190354. Epub 2010 Jun 3.
- Dodson W., Carbamazepine and oxycarbazepine, Pediatric Epilepsy: Diagnosis and Therapy, P.J. Dodson W.E., Editor. 1993; Demos Publications: New York. 303-314.
- Williams RS, Cheng L, Mudge AW, Harwood AJ. A common mechanism of action for three mood-stabilizing drugs. Nature. 2002 May 16;417(6886):292-5. doi: 10.1038/417292a.
- McNamara J., Drugs effective in the therapy of epilepsies, Goodman and Gillman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, J. Hardman, L. Limbird, and A. Cillman, Editors. 2001; McGraw-Hill: New York. 533-535.
- Wada JA, Troupin AS, Friel P, Remick R, Leal K, Pearmain J. Pharmacokinetic comparison of tablet and suspension dosage forms of carbamazepine. Epilepsia. 1978 Jun;19(3):251-5. doi: 10.1111/j.1528-1157.1978.tb04487.x.
- Chung WH, Hung SI, Hong HS, Hsih MS, Yang LC, Ho HC, Wu JY, Chen YT. Medical genetics: a marker for Stevens-Johnson syndrome. Nature. 2004 Apr 1;428(6982):486. doi: 10.1038/428486a.
- Man CB, Kwan P, Baum L, Yu E, Lau KM, Cheng AS, Ng MH. Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Chinese. Epilepsia. 2007 May;48(5):1015-8. doi: 10.1111/j.1528-1167.2007.01022.x. Erratum In: Epilepsia. 2008 May;49(5):941.
- McCormack M, Alfirevic A, Bourgeois S, Farrell JJ, Kasperaviciute D, Carrington M, Sills GJ, Marson T, Jia X, de Bakker PI, Chinthapalli K, Molokhia M, Johnson MR, O'Connor GD, Chaila E, Alhusaini S, Shianna KV, Radtke RA, Heinzen EL, Walley N, Pandolfo M, Pichler W, Park BK, Depondt C, Sisodiya SM, Goldstein DB, Deloukas P, Delanty N, Cavalleri GL, Pirmohamed M. HLA-A*3101 and carbamazepine-induced hypersensitivity reactions in Europeans. N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1134-43. doi: 10.1056/NEJMoa1013297.
- Chen P, Lin JJ, Lu CS, Ong CT, Hsieh PF, Yang CC, Tai CT, Wu SL, Lu CH, Hsu YC, Yu HY, Ro LS, Lu CT, Chu CC, Tsai JJ, Su YH, Lan SH, Sung SF, Lin SY, Chuang HP, Huang LC, Chen YJ, Tsai PJ, Liao HT, Lin YH, Chen CH, Chung WH, Hung SI, Wu JY, Chang CF, Chen L, Chen YT, Shen CY; Taiwan SJS Consortium. Carbamazepine-induced toxic effects and HLA-B*1502 screening in Taiwan. N Engl J Med. 2011 Mar 24;364(12):1126-33. doi: 10.1056/NEJMoa1009717.
- Vigo DV, Baldessarini RJ. Anticonvulsants in the treatment of major depressive disorder: an overview. Harv Rev Psychiatry. 2009;17(4):231-41. doi: 10.1080/10673220903129814.
- Huband N, Ferriter M, Nathan R, Jones H. Antiepileptics for aggression and associated impulsivity. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Feb 17;2010(2):CD003499. doi: 10.1002/14651858.CD003499.pub3.
- Minozzi S, Amato L, Vecchi S, Davoli M. Anticonvulsants for alcohol withdrawal. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Mar 17;(3):CD005064. doi: 10.1002/14651858.CD005064.pub3.
- Wilkinson GR, Schenker S. Drug disposition and liver disease. Drug Metab Rev. 1975;4(2):139-75. doi: 10.3109/03602537508993754. No abstract available.
- Mueller TI, Stout RL, Rudden S, Brown RA, Gordon A, Solomon DA, Recupero PR. A double-blind, placebo-controlled pilot study of carbamazepine for the treatment of alcohol dependence. Alcohol Clin Exp Res. 1997 Feb;21(1):86-92.
- Clark JM, Brancati FL, Diehl AM. The prevalence and etiology of elevated aminotransferase levels in the United States. Am J Gastroenterol. 2003 May;98(5):960-7. doi: 10.1111/j.1572-0241.2003.07486.x.
- Tandra S, Vuppalanchi R. Use of statins in patients with liver disease. Curr Treat Options Cardiovasc Med. 2009 Aug;11(4):272-8. doi: 10.1007/s11936-009-0028-2.
- Ishizu H, Shiomi S, Kawamura E, Iwata Y, Nishiguchi S, Kawabe J, Ochi H. Gastric emptying in patients with chronic liver diseases. Ann Nucl Med. 2002 May;16(3):177-82. doi: 10.1007/BF02996298.
- Parlesak A, Schafer C, Schutz T, Bode JC, Bode C. Increased intestinal permeability to macromolecules and endotoxemia in patients with chronic alcohol abuse in different stages of alcohol-induced liver disease. J Hepatol. 2000 May;32(5):742-7. doi: 10.1016/s0168-8278(00)80242-1.
- Morgan DJ, McLean AJ. Clinical pharmacokinetic and pharmacodynamic considerations in patients with liver disease. An update. Clin Pharmacokinet. 1995 Nov;29(5):370-91. doi: 10.2165/00003088-199529050-00005.
- Verbeeck RK, Horsmans Y. Effect of hepatic insufficiency on pharmacokinetics and drug dosing. Pharm World Sci. 1998 Oct;20(5):183-92. doi: 10.1023/a:1008656930082.
- Rodriquez A, Martin A, Oterino JA, Blanco I, Jimenez M, Perez A, Novoa JM. Renal function in compensated hepatic cirrhosis: effects of an amino acid infusion and relationship with nitric acid. Dig Dis. 1999;17(4):235-40. doi: 10.1159/000016942.
- Delco F, Tchambaz L, Schlienger R, Drewe J, Krahenbuhl S. Dose adjustment in patients with liver disease. Drug Saf. 2005;28(6):529-45. doi: 10.2165/00002018-200528060-00005.
- George J, Liddle C, Murray M, Byth K, Farrell GC. Pre-translational regulation of cytochrome P450 genes is responsible for disease-specific changes of individual P450 enzymes among patients with cirrhosis. Biochem Pharmacol. 1995 Mar 30;49(7):873-81. doi: 10.1016/0006-2952(94)00515-n.
- Cholongitas E, Senzolo M, Standish R, Marelli L, Quaglia A, Patch D, Dhillon AP, Burroughs AK. A systematic review of the quality of liver biopsy specimens. Am J Clin Pathol. 2006 May;125(5):710-21. doi: 10.1309/W3XC-NT4H-KFBN-2G0B.
- Kalambokis G, Manousou P, Vibhakorn S, Marelli L, Cholongitas E, Senzolo M, Patch D, Burroughs AK. Transjugular liver biopsy--indications, adequacy, quality of specimens, and complications--a systematic review. J Hepatol. 2007 Aug;47(2):284-94. doi: 10.1016/j.jhep.2007.05.001. Epub 2007 May 24.
- Vibhakorn S, Cholongitas E, Kalambokis G, Manousou P, Quaglia A, Marelli L, Senzolo M, Patch D, Dhillon A, Burroughs AK. A comparison of four- versus three-pass transjugular biopsy using a 19-G Tru-Cut needle and a randomized study using a cassette to prevent biopsy fragmentation. Cardiovasc Intervent Radiol. 2009 May;32(3):508-13. doi: 10.1007/s00270-008-9412-7. Epub 2008 Aug 13.
- Miller AD, Krauss GL, Hamzeh FM. Improved CNS tolerability following conversion from immediate- to extended-release carbamazepine. Acta Neurol Scand. 2004 Jun;109(6):374-7. doi: 10.1111/j.1600-0404.2004.00291.x.
- Brent DA, Emslie GJ, Clarke GN, Asarnow J, Spirito A, Ritz L, Vitiello B, Iyengar S, Birmaher B, Ryan ND, Zelazny J, Onorato M, Kennard B, Mayes TL, Debar LL, McCracken JT, Strober M, Suddath R, Leonard H, Porta G, Keller MB. Predictors of spontaneous and systematically assessed suicidal adverse events in the treatment of SSRI-resistant depression in adolescents (TORDIA) study. Am J Psychiatry. 2009 Apr;166(4):418-26. doi: 10.1176/appi.ajp.2008.08070976. Epub 2009 Feb 17. Erratum In: Am J Psychiatry. 2019 Sep 1;176(9):764.
- Emslie GJ, Mayes T, Porta G, Vitiello B, Clarke G, Wagner KD, Asarnow JR, Spirito A, Birmaher B, Ryan N, Kennard B, DeBar L, McCracken J, Strober M, Onorato M, Zelazny J, Keller M, Iyengar S, Brent D. Treatment of Resistant Depression in Adolescents (TORDIA): week 24 outcomes. Am J Psychiatry. 2010 Jul;167(7):782-91. doi: 10.1176/appi.ajp.2010.09040552. Epub 2010 May 17.
- Shemesh E, Shneider BL, Savitzky JK, Arnott L, Gondolesi GE, Krieger NR, Kerkar N, Magid MS, Stuber ML, Schmeidler J, Yehuda R, Emre S. Medication adherence in pediatric and adolescent liver transplant recipients. Pediatrics. 2004 Apr;113(4):825-32. doi: 10.1542/peds.113.4.825.
- Frey B, Schubiger G, Musy JP. Transient cholestatic hepatitis in a neonate associated with carbamazepine exposure during pregnancy and breast-feeding. Eur J Pediatr. 1990 Dec;150(2):136-8. doi: 10.1007/BF02072057.
- Silverman GA, Pak SC, Perlmutter DH. Disorders of protein misfolding: alpha-1-antitrypsin deficiency as prototype. J Pediatr. 2013 Aug;163(2):320-6. doi: 10.1016/j.jpeds.2013.03.077. Epub 2013 May 8. No abstract available.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 января 2012 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 февраля 2017 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 февраля 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
15 июня 2011 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
21 июня 2011 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
23 июня 2011 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
12 октября 2021 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
7 октября 2021 г.
Последняя проверка
1 октября 2021 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания пищеварительной системы
- Патологические процессы
- Заболевания дыхательных путей
- Легочные заболевания
- Генетические заболевания, врожденные
- Фиброз
- Подкожная эмфизема
- Эмфизема
- Заболевания печени
- Цирроз печени
- Дефицит альфа-1-антитрипсина
- Физиологические эффекты лекарств
- Молекулярные механизмы фармакологического действия
- Депрессанты центральной нервной системы
- Агенты периферической нервной системы
- Анальгетики
- Агенты сенсорной системы
- Анальгетики, ненаркотические
- Успокоительные агенты
- Психотропные препараты
- Модуляторы мембранного транспорта
- Противосудорожные препараты
- Блокаторы натриевых каналов
- Антиманиакальные агенты
- Индукторы фермента цитохрома Р-450
- Индукторы цитохрома P-450 CYP3A
- Карбамазепин
Другие идентификационные номера исследования
- 201510060-PRO09070279
- 1R21DK092567-01 (Грант/контракт NIH США)
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
Да
Описание плана IPD
Мы поделимся данными и тканями печени с другими исследователями.
Они могут проводить исследования в областях, подобных этому исследованию, или в других, не связанных с ним областях.
Эти исследователи могут быть в Вашингтонском университете, в других исследовательских центрах и учреждениях или отраслевых спонсорах исследований.
Мы также можем делиться исследовательскими данными с большими хранилищами данных (репозиторий — это база данных информации) для широкого обмена с исследовательским сообществом.
Если отдельные исследовательские данные помещаются в один из этих репозиториев, только квалифицированные исследователи, получившие предварительное одобрение от лиц, контролирующих использование данных, смогут просматривать эту информацию.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .