Энтиностат и мезилат иматиниба в лечении пациентов с рецидивирующим или рефрактерным филадельфийским хромосомно-положительным острым лимфобластным лейкозом

Критерии включения:

• Пациенты должны иметь гистологически подтвержденный BCR-ABL1-ассоциированный (Ph+) острый лимфобластный лейкоз (ALL) с первично-резистентным или рецидивирующим заболеванием; Требуется демонстрация BCR-ABL1 в лейкозных клетках одним или несколькими из следующих методов: t(9;22)(q34;q11.2) цитогенетика; FISH для слияния BCR-ABL1; ОТ-ПЦР для слияния BCR-ABL1
• Предварительное лечение ингибиторами тирозинкиназы (включая иматиниб, нилотиниб и/или дазатиниб) разрешено, хотя пациенты должны отказаться от любых ингибиторов тирозинкиназы в течение как минимум 72 часов до начала терапии по протоколу.
• Статус производительности ECOG 0, 1 или 2
• Общее количество лейкоцитов = < 150 000 без признаков продолжающегося или надвигающегося лейкостаза
• Общий билирубин = < 2,0 мг/дл, если он не повышен из-за болезни Жильбера, гемолиза или лейкемической инфильтрации.
• Аспартаттрансаминаза (АСТ)/аланинтрансаминаза (АЛТ) = < 2,5 × верхняя граница нормы (ВГН), за исключением случаев лейкемической инфильтрации
• Креатинин сыворотки = < 2,0 мг/дл или клиренс креатинина > 50 мл/мин
• Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) >= 45% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или MUGA
• Пациенты, перенесшие трансплантацию стволовых клеток (ТСК), аутологичную или аллогенную, имеют право на участие, при условии, что они > 4 недель после инфузии стволовых клеток, не имеют активной РТПХ и соответствуют другим критериям приемлемости.
• Пациенты, у которых первичная индукционная терапия не удалась или у которых возник рецидив после достижения полной ремиссии (ПР), имеют право на участие, если они > 3 недель после цитотоксической химиотерапии и > 2 недель после лучевой терапии; пациенты должны отказаться от биологической терапии, включая гемопоэтические факторы роста, > 1 недели; при использовании гидроксимочевины (HU), стероидов или других нецитотоксических препаратов для контроля числа бластов пациент должен быть выведен из организма более чем за 24 часа до начала терапии по протоколу; пациенты должны оправиться от всех острых токсических эффектов от любой предшествующей терапии
• Пациентки детородного возраста должны иметь отрицательный тест на беременность; женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и на время участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия

Критерий исключения:

• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• Активный лейкоз ЦНС; пациенты с известным предшествующим лейкозом ЦНС могут продолжать получать интратекальную терапию ара-Ц, метотрексатом и/или тиотепой в сочетании со стероидами в качестве профилактики реактивации предшествующего заболевания ЦНС.
• Пациенты, возможно, не получали ранее лечение энтиностатом или другими ингибиторами HDAC.
• Аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с энтиностатом или другими агентами, использованными в исследовании.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную нелеченую инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, нестабильную сердечную аритмию или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.
• Беременные женщины исключены из этого исследования; грудное вскармливание следует прекратить, если мать лечится энтиностатом
• ВИЧ-положительные пациенты, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, не подходят