Тоцилизумаб в лечении увеита, связанного с ювенильным идиопатическим артритом

Критерии включения:

• Субъекты с ювенильным идиопатическим артритом
• Субъекты с угрожающим зрению аутоиммунным увеитом.
• Отсутствие ответа на метотрексат или хотя бы один другой системный иммунодепрессант или непереносимость таких препаратов из-за побочных эффектов. Неспособность ответить включает наличие одной плюс или более клетки передней камеры в обоих глазах; потребность в кортикостероидах для местного применения четыре или более раз на каждый глаз; глазная гипертензия или глаукома, связанные с местным кортикостероидом.
• Субъекты с двусторонним заболеванием.
• Если субъекты принимают пероральные кортикостероиды, дозировка должна быть стабильной в течение 2 недель до исходного уровня и не превышать 10 мг в день или 2 мг/кг/день (в зависимости от того, что меньше) преднизолона или его эквивалента. Субъекты должны согласиться не изменять дозировку пероральных стероидов в течение первых 16 недель исследования.
• Необходимо сделать рентгенограмму грудной клетки в течение 3 месяцев до включения в исследование без признаков злокачественного новообразования, инфекции или фиброза.
• Родитель или опекун должны понять и добровольно подписать форму информированного согласия.
• Педиатрические субъекты любого пола от 2 до 17 лет на момент согласия.

Критерий исключения:

• Неспособность родителя или опекуна дать добровольное согласие
• Обширное хирургическое вмешательство (включая операции на суставах) в течение 8 недель до скрининга или плановое хирургическое вмешательство в течение 12 месяцев после рандомизации.
• Любое состояние, включая наличие отклонений в лабораторных показателях, которое подвергает субъекта неприемлемому риску, если он/она будет участвовать в исследовании, или затрудняет возможность интерпретации данных исследования.
• Беременные или кормящие грудью
• Текущее заболевание печени, установленное главным исследователем на основании анамнеза или исследований сыворотки.
• История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на человеческие, гуманизированные или мышиные моноклональные антитела, включая тоцилизумаб.
• Доказательства значительных неконтролируемых сопутствующих заболеваний, таких как заболевания нервной системы, почек, печени (не исключаются пациенты с предшествующим повышением уровня АЛТ), эндокринные или желудочно-кишечные (ЖКТ) расстройства, которые, по мнению исследователя, исключают участие пациента.
• Неконтролируемые болезненные состояния, такие как астма, псориаз или воспалительное заболевание кишечника, при которых обострения обычно лечат пероральными или парентеральными кортикостероидами.
• Любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками в течение 4 недель после скрининга или пероральными антибиотиками в течение 2 недель до скрининга.
• История активной микобактериальной инфекции любыми видами (включая Mycobacterium tuberculosis) в течение 2 лет до визита для скрининга. Субъекты с инфекцией Mycobacterium tuberculosis более чем за 2 года до визита для скрининга допускаются, если успешное лечение было завершено по крайней мере за 2 года до рандомизации и задокументировано и доступно для проверки.
• Иммунизация живой/аттенуированной вакциной в течение 4 недель до исходного уровня
• Латентная инфекция Mycobacterium tuberculosis, о чем свидетельствует положительный кожный тест с очищенным белковым производным [PPD]. Субъекты с положительным кожным тестом PPD и документально подтвержденным завершением лечения латентного ТБ имеют право на участие. Субъекты с положительным кожным тестом PPD и не получавшие лечения или не имеющие документов о завершении лечения, не имеют права на участие.
• Если тест QuantiFERON® проводится вместо теста PPD, к исследованию допускаются только лица с отрицательным результатом теста QuantiFERON®.

• В анамнезе неполностью вылеченная инфекция микобактериями туберкулеза, на что указывает

  • Медицинские записи субъекта, подтверждающие незавершенное лечение от микобактерий туберкулеза.
  • Самооценка субъекта о незавершенном лечении микобактерий туберкулеза в анамнезе.
• Рецидивирующая бактериальная инфекция в анамнезе (не менее 3 серьезных инфекций, приведших к госпитализации и/или требующих внутривенного лечения антибиотиками в течение последних 2 лет) или рецидивирующие вирусные, грибковые, микобактериальные или другие инфекции (включая, помимо прочего, атипичные микобактериальные заболевания, гепатит В). и С, и опоясывающий герпес, но исключая грибковые поражения ногтевых лож)
• Клинически значимая аномалия на рентгенограмме грудной клетки (CXR) при скрининге. Рентген грудной клетки, выполненный в течение 3 месяцев до начала приема исследуемого препарата, является приемлемым.
• Использование любого исследуемого препарата в течение 4 недель до начала приема исследуемого препарата или 5 фармакокинетических/фармакодинамических периодов полувыведения (в зависимости от того, что дольше)
• Врожденный или приобретенный иммунодефицит в анамнезе (например, общий вариабельный иммунодефицит [CVID])
• Положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или положительный результат на основное антитело к гепатиту В при скрининге
• История инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
• Антитела к гепатиту С при скрининге
• Злокачественное новообразование или злокачественное новообразование в анамнезе (за исключением пролеченных [т.е. вылеченных] базальноклеточных карцином кожи > 3 лет до скрининга)
• Рассеянный склероз или другое центральное демиелинизирующее заболевание.
• Наличие трансплантированного органа (за исключением трансплантации роговицы, выполненной более чем за 3 месяца до включения в исследование).
• История злоупотребления психоактивными веществами (наркотиками или алкоголем) в течение предыдущих 3 лет, история несоблюдения медицинских режимов или другое состояние/обстоятельство, которое могло помешать соблюдению субъектом требований протокола.
• Предыдущее или текущее использование алкилирующего агента (например, хлорамбуцил или циклофосфамид).
• Лечение этопозидом (VP16) в течение 3 месяцев до исходного визита.
• Введение внутривенного иммуноглобулина для лечения активного полиартикулярного заболевания в течение 4 недель до исходного визита.
• Предшествующее лечение любыми методами лечения, разрушающими клетки, включая исследуемые агенты (например, анти-CD19 и анти-CD20).
• Предшествующая трансплантация стволовых клеток в любое время.
• Применение блокатора ФНО в течение 8 недель до включения в исследование (применение инфликсимаба в течение 10 недель до включения в исследование).

• Лабораторные критерии исключения (при скрининге):

  • креатинин сыворотки >1,5 ВГН (верхний предел нормы для возраста и пола);
  • АСТ или АЛТ > 1,5 ВГН (верхняя граница нормы для возраста и пола);
  • Общий билирубин > 1,3 мг/дл (> 23 мкмоль/л);
  • Количество тромбоцитов < 150 x 103/мкл (< 150 000/мм3);
  • Гемоглобин < 9,0 г/дл (< 3,7 ммоль/л);
  • количество лейкоцитов < 5000/мм3 (< 5,0 x 109/л);
  • Количество нейтрофилов < 2500/мм3 (< 2,5 x 109/л)