Tocilizumab in der Behandlung von juveniler idiopathischer Arthritis-assoziierter Uveitis

Einschlusskriterien:

• Patienten mit juveniler idiopathischer Arthritis
• Patienten mit visusbedrohender Autoimmun-Uveitis.
• Nichtansprechen auf Methotrexat oder mindestens ein anderes systemisches Immunsuppressivum oder Unverträglichkeit gegenüber solchen Medikamenten aufgrund von Nebenwirkungen. Nichtansprechen umfasst das Vorhandensein von einer Zelle plus oder mehr der Vorderkammer in beiden Augen; viermaliger oder häufigerer Bedarf an topischem Kortikosteroid in beiden Augen; Augenhochdruck oder Glaukom, die auf das topische Kortikosteroid zurückzuführen sind.
• Probanden mit bilateraler Erkrankung.
• Wenn Patienten orale Kortikosteroide erhalten, muss die Dosierung für 2 Wochen vor dem Ausgangswert stabil sein und darf 10 mg pro Tag oder 2 mg/kg/Tag (je nachdem, welcher Wert geringer ist) von Prednison oder seinem Äquivalent nicht überschreiten. Die Probanden müssen bereit sein, zuzustimmen, die Dosierung oraler Steroide während der ersten 16 Wochen der Studie nicht zu ändern.
• Muss innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ohne Anzeichen von Malignität, Infektion oder Fibrose haben.
• Eltern oder Erziehungsberechtigte müssen eine Einwilligungserklärung verstehen und freiwillig unterschreiben.
• Pädiatrische Probanden beiderlei Geschlechts 2-17 Jahre zum Zeitpunkt der Einwilligung.

Ausschlusskriterien:

• Unfähigkeit der Eltern oder Erziehungsberechtigten, eine freiwillige Zustimmung zu erteilen
• Größere Operation (einschließlich Gelenkchirurgie) innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder geplante Operation innerhalb von 12 Monaten nach Randomisierung.
• Jede Bedingung, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, die den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde, oder die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren
• Schwanger oder stillend
• Aktuelle Lebererkrankung, wie vom Hauptprüfarzt auf der Grundlage von Anamnese oder Serumstudien festgestellt
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper, einschließlich Tocilizumab.
• Hinweise auf signifikante unkontrollierte Begleiterkrankungen wie Erkrankungen des Nervensystems, der Nieren, der Leber (Patienten mit einer ALT-Erhöhung in der Vorgeschichte werden nicht ausgeschlossen), endokrine oder gastrointestinale (GI) Störungen, die nach Ansicht des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten ausschließen würden.
• Unkontrollierte Krankheitszustände wie Asthma, Psoriasis oder entzündliche Darmerkrankungen, bei denen Schübe üblicherweise mit oralen oder parenteralen Kortikosteroiden behandelt werden.
• Jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder orale Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erfordert
• Vorgeschichte einer aktiven mykobakteriellen Infektion mit allen Arten (einschließlich Mycobacterium tuberculosis) innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening-Besuch. Probanden mit Mycobacterium tuberculosis-Infektion mehr als 2 Jahre vor dem Screening-Besuch sind zugelassen, wenn die erfolgreiche Behandlung mindestens 2 Jahre vor der Randomisierung abgeschlossen wurde und dokumentiert und zur Überprüfung verfügbar ist.
• Immunisierung mit einem Lebend-/attenuierten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
• Latente Mycobacterium tuberculosis-Infektion, wie durch einen positiven Hauttest mit gereinigtem Proteinderivat (PPD) angezeigt. Probanden mit positivem PPD-Hauttest und dokumentiertem Abschluss der Behandlung für latente TB sind teilnahmeberechtigt. Probanden mit einem positiven PPD-Hauttest und nicht behandelt oder ohne Dokumentation des Abschlusses der Behandlung sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Wenn anstelle des PPD-Tests ein QuantiFERON®-Test durchgeführt wird, dürfen nur Personen mit einem negativen QuantiFERON®-Test an der Studie teilnehmen.

• Vorgeschichte einer unvollständig behandelten Mycobacterium tuberculosis-Infektion, wie angegeben durch

  • Krankenakten des Probanden, die eine unvollständige Behandlung von Mycobacterium tuberculosis dokumentieren
  • Selbstberichtete Vorgeschichte des Probanden mit unvollständiger Behandlung von Mycobacterium tuberculosis
• Vorgeschichte einer rezidivierenden bakteriellen Infektion (mindestens 3 schwere Infektionen, die innerhalb der letzten 2 Jahre zu einem Krankenhausaufenthalt führten und/oder eine intravenöse Antibiotikabehandlung erforderten) oder rezidivierende Virus-, Pilz-, mykobakterielle oder andere Infektionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf atypische mykobakterielle Erkrankungen, Hepatitis B und C, sowie Herpes zoster, jedoch ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten)
• Klinisch signifikante Anomalie auf dem Röntgen-Thorax (CXR) beim Screening. Thorax-Röntgenaufnahmen, die innerhalb von 3 Monaten vor Beginn des Studienmedikaments durchgeführt wurden, sind akzeptabel.
• Verwendung eines Prüfmedikaments innerhalb von 4 Wochen vor Beginn des Studienmedikaments oder 5 pharmakokinetische/pharmakodynamische Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist)
• Vorgeschichte angeborener oder erworbener Immunschwäche (z. B. Common Variable Immunodeficiency [CVID])
• Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-Core-Antikörper-positiv beim Screening
• Vorgeschichte einer Infektion mit dem Human Immunodeficiency Virus (HIV).
• Antikörper gegen Hepatitis C beim Screening
• Bösartigkeit oder Bösartigkeit in der Anamnese (außer bei behandelten [d. h. geheilten] Basalzell-Hautkarzinomen > 3 Jahre vor dem Screening)
• Multiple Sklerose oder eine andere zentrale demyelinisierende Erkrankung haben.
• Vorhandensein eines transplantierten Organs (mit Ausnahme einer Hornhauttransplantation, die > 3 Monate vor der Einschreibung durchgeführt wurde).
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch (Drogen oder Alkohol) innerhalb der letzten 3 Jahre, Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien oder anderer Zustände/Umstände, die die Einhaltung der Protokollanforderungen durch den Probanden beeinträchtigen könnten.
• Frühere oder aktuelle Verwendung eines Alkylierungsmittels (z. Chlorambucil oder Cyclophosphamid).
• Behandlung mit Etoposid (VP16) innerhalb von 3 Monaten vor dem Basisbesuch.
• Verabreichung von intravenösem Immunglobulin zur Behandlung einer aktiven polyartikulären Erkrankung innerhalb von 4 Wochen vor der Grunduntersuchung.
• Frühere Behandlung mit zellabbauenden Therapien, einschließlich Prüfsubstanzen (z. Anti-CD19 und Anti-CD20).
• Vorherige Stammzelltransplantation jederzeit möglich.
• Anwendung von TNF-Blockern innerhalb von 8 Wochen vor der Einschreibung (Einnahme von Infliximab innerhalb von 10 Wochen vor der Einschreibung).

• Labor-Ausschlusskriterien (beim Screening):

  • Serumkreatinin > 1,5 ULN (obere Normgrenze für Alter und Geschlecht);
  • AST oder ALT > 1,5 ULN (obere Normgrenze für Alter und Geschlecht);
  • Gesamtbilirubin > 1,3 mg/dl (> 23 umol/l);
  • Thrombozytenzahl < 150 x 103/μl (< 150.000/mm3);
  • Hämoglobin < 9,0 g/dl (< 3,7 mmol/l);
  • Leukozytenzahl < 5.000/mm3 (< 5,0 x 109/l);
  • Neutrophilenzahl < 2.500/ mm3 (< 2,5 x 109/L)