Tocilizumab w leczeniu młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów związanego z zapaleniem błony naczyniowej oka

Kryteria przyjęcia:

• Pacjenci z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów
• Osoby z zagrażającym widzeniem autoimmunologicznym zapaleniem błony naczyniowej oka.
• Brak odpowiedzi na metotreksat lub co najmniej jeden inny ogólnoustrojowy lek immunosupresyjny lub nietolerancja takich leków z powodu działań niepożądanych. Brak odpowiedzi obejmuje obecność jednej plus lub większej komórki komory przedniej w obu oczach; potrzeba miejscowego podania kortykosteroidu czterokrotnie lub więcej w każdym oku; nadciśnienie oczne lub jaskra związane z miejscowym stosowaniem kortykosteroidów.
• Pacjenci z chorobą obustronną.
• Jeśli pacjenci przyjmują doustne kortykosteroidy, dawka musi być stabilna przez 2 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia i nie może przekraczać 10 mg na dobę lub 2 mg/kg mc. na dobę (w zależności od tego, która wartość jest mniejsza) prednizonu lub jego odpowiednika. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na niezmienianie dawki sterydów doustnych w ciągu pierwszych 16 tygodni badania.
• Musi mieć zdjęcie RTG klatki piersiowej w ciągu 3 miesięcy przed rejestracją bez dowodów na nowotwór złośliwy, infekcję lub zwłóknienie.
• Rodzic lub opiekun musi zrozumieć i dobrowolnie podpisać formularz świadomej zgody.
• Pacjenci pediatryczni obojga płci w wieku od 2 do 17 lat w momencie wyrażenia zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Niezdolność rodzica lub opiekuna do wyrażenia dobrowolnej zgody
• Poważna operacja (w tym operacja stawów) w ciągu 8 tygodni przed badaniem przesiewowym lub planowana operacja w ciągu 12 miesięcy po randomizacji.
• Każdy stan, w tym obecność nieprawidłowości laboratoryjnych, który naraża uczestnika na niedopuszczalne ryzyko, jeśli miałby uczestniczyć w badaniu, lub utrudnia interpretację danych z badania
• Ciąża lub karmienie piersią
• Obecna choroba wątroby, określona przez głównego badacza na podstawie wywiadu lub badań surowicy
• Ciężkie reakcje alergiczne lub anafilaktyczne w wywiadzie na ludzkie, humanizowane lub mysie przeciwciała monoklonalne, w tym na tocilizumab.
• Dowody na istotne niekontrolowane współistniejące choroby, takie jak układ nerwowy, nerki, wątroba (pacjenci z podwyższoną aktywnością AlAT w wywiadzie nie będą wykluczeni), zaburzenia endokrynologiczne lub żołądkowo-jelitowe (GI), które w opinii badacza wykluczają udział pacjenta.
• Niekontrolowane stany chorobowe, takie jak astma, łuszczyca lub nieswoiste zapalenie jelit, w których zaostrzenia są zwykle leczone doustnymi lub pozajelitowymi kortykosteroidami.
• Każdy poważny epizod infekcji wymagający hospitalizacji lub leczenia antybiotykami dożylnymi w ciągu 4 tygodni od badania przesiewowego lub antybiotykami doustnymi w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym
• Historia aktywnego zakażenia mykobakteryjnego dowolnym gatunkiem (w tym Mycobacterium tuberculosis) w ciągu 2 lat przed wizytą przesiewową. Pacjenci z zakażeniem Mycobacterium tuberculosis ponad 2 lata przed wizytą przesiewową są dopuszczeni, jeśli pomyślne leczenie zostało zakończone co najmniej 2 lata przed randomizacją i jest udokumentowane i dostępne do weryfikacji.
• Immunizacja żywą/atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym
• Utajone zakażenie Mycobacterium tuberculosis, na co wskazuje dodatni wynik testu skórnego z oczyszczonymi pochodnymi białkowymi (PPD). Kwalifikują się osoby z dodatnim wynikiem testu skórnego PPD i udokumentowanym zakończeniem leczenia utajonej gruźlicy. Osoby z dodatnim wynikiem testu skórnego PPD i nieleczone lub nieposiadające dokumentacji ukończenia leczenia nie kwalifikują się.
• Jeśli zamiast testu PPD zostanie wykonany test QuantiFERON®, do badania zostaną dopuszczone tylko osoby z ujemnym wynikiem testu QuantiFERON®.

• Historia niecałkowicie leczonego zakażenia Mycobacterium tuberculosis wskazana przez

  • Dokumentacja medyczna podmiotu dokumentująca niepełne leczenie Mycobacterium tuberculosis
  • Zgłoszona przez pacjenta historia niepełnego leczenia Mycobacterium tuberculosis
• Historia nawracających infekcji bakteryjnych (co najmniej 3 poważne infekcje powodujące hospitalizację i/lub wymagające dożylnego leczenia antybiotykami w ciągu ostatnich 2 lat) lub nawracających infekcji wirusowych, grzybiczych, mykobakteryjnych lub innych (w tym m.in. i C oraz półpasiec, ale z wyłączeniem zakażeń grzybiczych łożysk paznokci)
• Klinicznie istotna nieprawidłowość na zdjęciu rentgenowskim klatki piersiowej (CXR) podczas badania przesiewowego. Dopuszczalne są zdjęcia rentgenowskie klatki piersiowej wykonane w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem podawania badanego leku.
• Stosowanie dowolnego badanego leku w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub 5 okresów półtrwania farmakokinetycznego/farmakodynamicznego (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy)
• Historia wrodzonego lub nabytego niedoboru odporności (np. pospolity zmienny niedobór odporności [CVID])
• Obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B lub przeciwciał przeciwko rdzeniu wirusa zapalenia wątroby typu B podczas badania przesiewowego
• Historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
• Przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C podczas badań przesiewowych
• Nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w wywiadzie (z wyjątkiem leczonych [tj. wyleczonych] raków podstawnokomórkowych skóry > 3 lata przed badaniem przesiewowym)
• Masz stwardnienie rozsiane lub inne ośrodkowe zaburzenie demielinizacyjne.
• Obecność przeszczepionego narządu (z wyjątkiem przeszczepu rogówki wykonanego > 3 miesiące przed włączeniem).
• Historia nadużywania substancji (narkotyków lub alkoholu) w ciągu ostatnich 3 lat, historia nieprzestrzegania zaleceń lekarskich lub inne warunki/okoliczności, które mogą zakłócać przestrzeganie przez uczestnika wymagań protokołu.
• Wcześniejsze lub obecne stosowanie środka alkilującego (np. chlorambucyl lub cyklofosfamid).
• Leczenie etopozydem (VP16) w ciągu 3 miesięcy przed wizytą wyjściową.
• Podanie dożylne immunoglobuliny w leczeniu czynnej choroby wielostawowej w ciągu 4 tygodni przed wizytą wyjściową.
• Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek lekiem niszczącym komórki, w tym badanymi lekami (np. anty-CD19 i anty-CD20).
• Przeszczep komórek macierzystych w dowolnym momencie.
• Stosowanie blokera TNF w ciągu 8 tygodni przed włączeniem (stosowanie infliksymabu w ciągu 10 tygodni przed włączeniem).

• Laboratoryjne kryteria wykluczenia (podczas badania przesiewowego):

  • Stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 GGN (górna granica normy dla wieku i płci);
  • AST lub ALT > 1,5 GGN (górna granica normy dla wieku i płci);
  • bilirubina całkowita > 1,3 mg/dl (> 23 umol/l);
  • liczba płytek krwi < 150 x 103/μl (< 150 000/mm3);
  • Hemoglobina < 9,0 g/dl (< 3,7 mmol/l);
  • liczba leukocytów < 5000/mm3 (< 5,0 x 109/l);
  • Liczba neutrofilów < 2500/ mm3 (< 2,5 x 109/l)