Изучение безопасности, переносимости и биологической активности тоцилизумаба у пациентов с неинфекционным увеитом: исследование STOP-UVEITIS (STOP-Uveitis)

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет;
• Способен дать информированное согласие и посещать все учебные визиты;
• Иметь диагноз увеита, признанный исследователем неинфекционным;
• Наличие активного увеита, определяемого как помутнение стекловидного тела не менее 1+ (по шкале SUN) в исследуемом глазу. Как упоминалось выше, не менее 12 из рандомизированных субъектов также должны иметь помутнение стекловидного тела ≥ 2+ помутнения стекловидного тела. а также:
• не получают другого лечения; или же,
• получают преднизолон ≥10 мг/день (или эквивалентную дозу другого кортикостероида) и/или как минимум 1 другой системный иммунодепрессант;
• Имеют задний, промежуточный или панувеит; при панувеите, если присутствует передний компонент, он должен быть меньше заднего компонента;
• Достаточное воспаление, требующее системного лечения или длительного регионарного лечения. Пациентов, которым, по мнению исследователей, может потребоваться только кратковременная местная терапия, не следует включать в исследование.
• ИССЛЕДОВАНИЕ РАННЕГО ЛЕЧЕНИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ РЕТИНОПАТИИ (ETDRS) с наилучшей коррекцией: острота зрения от 20/20 до 20/400 (приблизительно от 80 до 20 букв) в исследуемом глазу;
• Лучшая острота зрения ETDRS с коррекцией 20/400 или выше на парном глазу (приблизительно 20 букв).
• Необходимо сделать рентгенограмму грудной клетки в течение 3 месяцев до включения в исследование без признаков злокачественного новообразования, инфекции или фиброза.
• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный сывороточный тест на беременность при скрининге. Кроме того, сексуально активные женщины детородного возраста должны согласиться на использование ДВУХ из следующих адекватных форм контрацепции во время приема исследуемого препарата: пероральные, инъекционные или имплантируемые гормональные контрацептивы; перевязка маточных труб; внутриматочная спираль; барьерная контрацепция со спермицидом; или вазэктомированный партнер.
• Мужчины должны дать согласие на использование барьерной контрацепции (латексные презервативы) во время полового акта во время приема исследуемого препарата и в течение 28 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
• Субъекты с документально подтвержденным неинфекционным промежуточным, передним и промежуточным, задним или панувеитом в анамнезе, включая, но не ограничиваясь: промежуточным увеитом, саркоидозом, синдромом Фогта-Коянаги-Харады (VKH), ретинохориоидопатией, вызванной дробью, ретинальным васкулитом, симпатическим офтальмия, многоочаговый хориоидит с панувеитом. Перед скринингом исследования потенциальные субъекты должны быть оценены исследователями и проверены на инфекционную этиологию, возможно, в рамках стандартной клинической программы; все тесты для исключения инфекционных причин должны быть выполнены в течение 3 месяцев после скрининга исследования STOP-UVEITIS.
• Текущий активный и неконтролируемый увеит (указанных выше типов), который по определению исследователя требует начала монотерапии кортикостероидами в дозе ≥ 10 мг/сут (или эквивалентной) или терапии преднизоном и иммуномодулирующей терапии или инъекций кортикостероидов ( интравитреально или периокулярно); или увеит у субъектов, которым пероральные кортикостероиды противопоказаны относительно или абсолютно.
• Признаки активного неинфекционного воспаления глаз, которое по определению исследователя требует лечения (например, стекловидное тело, помутнение стекловидного тела, васкулит сетчатки, хориоретинит). Такие доказательства могут быть подтверждены клиническим обследованием, фотографией или дополнительными тестами (например, флуоресцентная ангиография, индоцианин зеленый (ICG), оптическая когерентная томография). Пока исследователь определяет, что степень воспаления можно контролировать на предмет регрессии или прогрессирования, критерий воспаления может быть удовлетворен.
• Не планируют плановую операцию на глазах в течение первых 6 месяцев исследования.

Критерий исключения:

• Любое серьезное глазное заболевание, которое может поставить под угрозу зрение в исследуемом глазу. К ним относятся, но не ограничиваются:

  • Диабетическая ретинопатия: пролиферативная диабетическая ретинопатия (ПДР) или непролиферативная диабетическая ретинопатия (НПДР), нарушающие зрение.
  • Возрастная макулодистрофия;
  • Миопическая дегенерация с активной субфовеальной хориоидальной неоваскуляризацией.
  • Статус тяжелой глаукомы после трабекулэктомии или установки трубки/клапана

• Любое из следующих обработок в течение 90 дней до дня 0 или ожидаемое использование любого из следующих обработок на исследуемом глазу:

  • Интравитреальные инъекции (включая, помимо прочего, стероиды или антиваскулярные эндотелиальные факторы роста);
  • Стероиды заднего субтенона
• Внутриглазная хирургия в течение 90 дней до дня 0 в исследуемом глазу;
• Капсулотомия в течение 30 дней до дня 0 в исследуемом глазу;
• Витреоретинальная хирургия или пломбирование склеры в анамнезе
• Любая глазная операция (включая экстракцию катаракты или капсулотомию) исследуемого глаза, ожидаемая в течение первых 180 дней после дня 0;
• Внутриглазное давление (ВГД) ≥25 мм рт. ст. в исследуемом глазу (пациенты с глаукомой получали не более 2 препаратов местного действия с ВГД).
• Расширение зрачков, недостаточное для качественной стереоскопической фотографии глазного дна исследуемого глаза;
• Непрозрачность среды, ограничивающая клиническую визуализацию;
• Наличие любой формы злокачественного новообразования глаза в исследуемом глазу, включая меланому хориоидеи;
• Наличие в анамнезе герпетической инфекции в исследуемом глазу или его придатках;
• Наличие известного активного или неактивного токсоплазмоза в любом глазу;
• Окулярная или периокулярная инфекция в любом глазу;
• Участие в клинических испытаниях других исследуемых препаратов или устройств в течение 30 дней до дня 0 или планирование участия в клинических испытаниях других исследуемых препаратов или устройств в течение 180 дней после дня 0. Это включает как глазные, так и неглазные клинические испытания.
• Обширное хирургическое вмешательство (включая операции на суставах) в течение 8 недель до скрининга или запланированное серьезное хирургическое вмешательство в течение 6 месяцев после рандомизации
• Предварительное лечение любой терапией, разрушающей клетки, включая исследуемые агенты или одобренные терапии, некоторые примеры: CAMPATH, анти-CD4, анти-CD5, анти-CD3, анти-CD19 и анти-CD20
• Лечение внутривенным гамма-глобулином, плазмаферезом или колонкой Prosorba в течение 6 месяцев после исходного уровня
• Иммунизация живой/аттенуированной вакциной в течение 4 недель до исходного уровня
• Предшествующее лечение тоцилизумабом (TCZ)
• Любое предшествующее лечение алкилирующими агентами, такими как хлорамбуцил, или тотальное лимфоидное облучение
• История тяжелых аллергических или анафилактических реакций на человеческие, гуманизированные или мышиные моноклональные антитела.
• Доказательства серьезного неконтролируемого сопутствующего заболевания сердечно-сосудистой системы, нервной системы, легких (включая обструктивную болезнь легких), почек, печени, эндокринной системы (включая неконтролируемый сахарный диабет) или желудочно-кишечного тракта (включая осложненный дивертикулит, язвенный колит или болезнь Крона)
• Текущее заболевание печени, установленное главным исследователем, если оно не связано с исследуемым основным заболеванием.
• Известное активное течение или история рецидивирующих бактериальных, вирусных, грибковых, микобактериальных или других инфекций (включая, помимо прочего, туберкулез и атипичные микобактериальные заболевания, гепатиты В и С и опоясывающий герпес, но исключая грибковые инфекции ногтевых лож)
• Любой серьезный эпизод инфекции, требующий госпитализации или лечения внутривенными антибиотиками в течение 4 недель после скрининга или пероральными антибиотиками в течение 2 недель до скрининга.
• Активный туберкулез (ТБ), требующий лечения в течение предшествующих 3 лет. Пациенты должны пройти скрининг на латентный ТБ и, в случае положительного результата, пройти курс лечения в соответствии с местными практическими рекомендациями до начала терапии (тоцилизумаб)ТЦЗ. Допускаются пациенты, пролеченные по поводу туберкулеза без рецидива в течение 3 лет.
• Первичный или вторичный иммунодефицит (в анамнезе или в настоящее время)
• Доказательства активного злокачественного заболевания, злокачественных новообразований, диагностированных в течение предшествующих 5 лет (включая гематологические злокачественные новообразования и солидные опухоли, за исключением базально- и плоскоклеточного рака кожи или карциномы in situ шейки матки, которая была иссечена и вылечена)
• Беременные женщины или кормящие (кормящие грудью) матери
• Пациенты с репродуктивным потенциалом, не желающие использовать эффективный метод контрацепции
• История злоупотребления алкоголем, наркотиками или химическими веществами в течение 1 года до скрининга.
• Нейропатии или другие состояния, которые могут помешать оценке боли, если они не связаны с исследуемым основным заболеванием.
• Пациенты с отсутствием периферического венозного доступа
• Креатинин сыворотки > 1,6 мг/дл (141 мкмоль/л) у пациентов женского пола и > 1,9 мг/дл (168 мкмоль/л) у пациентов мужского пола. Пациенты с значениями креатинина в сыворотке крови, превышающими допустимые пределы, могут быть допущены к участию в исследовании, если их расчетная скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >30.
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) или аспартатаминотрансфераза (АСТ) > 1,5 раза выше верхней границы нормы (ВГН)
• Общий билирубин > ВГН
• Количество тромбоцитов < 100 x 109/л (100 000/мм3)
• Гемоглобин < 85 г/л (8,5 г/дл; 5,3 ммоль/л)
• Лейкоциты < 3,0 x 109/л (3000/мм3)
• Абсолютное количество нейтрофилов < 2,0 x 109/л (2000/мм3)
• Абсолютное количество лимфоцитов < 0,5 x 109/л (500/мм3)
• Положительный гепатит BsAg или антитело к гепатиту С