Studie van de veiligheid, verdraagbaarheid en biologische activiteit van tocilizumab bij patiënten met niet-infectieuze UVEITIS: de STOP-UVEITIS-studie (STOP-Uveitis)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18;
• In staat om geïnformeerde toestemming te geven en alle studiebezoeken bij te wonen;
• Laat de diagnose uveïtis bepalen door de onderzoeker als zijnde niet-infectieus;
• Actieve uveïtis hebben, gedefinieerd als ten minste 1+ glasachtige waas (SUN-schaal) in het onderzoeksoog. Zoals hierboven vermeld, moeten ten minste 12 van de gerandomiseerde proefpersonen ook glasvocht van ≥ 2+ glasvocht hebben. en:
• geen andere behandeling krijgen; of,
• prednison ≥ 10 mg/dag (of equivalente dosis van een andere corticosteroïde) en/of ten minste 1 ander systemisch immunosuppressivum krijgt;
• Heb posterieure, intermediaire of panuveïtis; voor panuveïtis, als er een anterieure component aanwezig is, moet deze kleiner zijn dan de posterieure component;
• Voldoende ontsteking om systemische behandeling of langdurige regionale behandeling te vereisen. Patiënten van wie de onderzoekers denken dat ze alleen kortdurende lokale therapie nodig hebben, mogen niet worden ingeschreven.
• Best-gecorrigeerde EARLY TREATMENT DIABETIC RETINOPATHY STUDY (ETDRS) gezichtsscherpte van 20/20 tot 20/400 (ongeveer 80 tot 20 letters) in het onderzoeksoog;
• Best gecorrigeerde ETDRS-gezichtsscherpte van 20/400 of beter in het andere oog (ongeveer 20 letters).
• Moet binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving een thoraxfoto hebben zonder bewijs van maligniteit, infectie of fibrose.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben. Bovendien moeten seksueel actieve vrouwen in de vruchtbare leeftijd ermee instemmen TWEE van de volgende adequate vormen van anticonceptie te gebruiken tijdens de studiemedicatie: orale, injecteerbare of implanteerbare hormonale anticonceptiva; afbinden van de eileiders; spiraaltje; barrière-anticonceptiemiddel met zaaddodend middel; of gesteriliseerde partner.
• Mannen moeten ermee instemmen om barrière-anticonceptie (latexcondooms) te gebruiken bij seksuele activiteiten tijdens de studiemedicatie en gedurende 28 dagen na inname van de laatste dosis studiemedicatie.
• Proefpersonen met een gedocumenteerde geschiedenis van niet-infectieuze intermediaire, anterieure en intermediaire, posterieure of pan-uveïtis, inclusief maar niet beperkt tot: intermediaire uveïtis, sarcoïdose, Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)-syndroom, birdshot-retinochoroidopathie, retinale vasculitis, sympathische oftalmie, multifocale choroiditis met panuveïtis. Voorafgaand aan de studiescreening moeten potentiële proefpersonen door de onderzoekers zijn geëvalueerd en gescreend op infectieuze etiologieën, mogelijk als onderdeel van standaard klinische acre; alle tests om infectieuze oorzaken uit te sluiten moeten binnen 3 maanden na screening voor de STOP-UVEITIS-studie worden uitgevoerd.
• Momenteel actieve en ongecontroleerde uveïtis (van de hierboven genoemde typen) die, naar het oordeel van de onderzoeker, de start van monotherapie met corticosteroïden vereist met een dosis van ≥ 10 mg/dag (of equivalent) of prednisontherapie en immunomodulerende therapie of injecties met corticosteroïden ( intravitreaal of perioculair); of uveïtis bij proefpersonen voor wie orale corticosteroïden relatief of absoluut gecontra-indiceerd zijn.
• Bewijs van actieve niet-infectieuze oogontsteking, die naar het oordeel van de onderzoeker therapie vereist (bijv. glasvochtcellen, glasvocht, retinale vasculitis, chorioretinitis). Dergelijk bewijs kan worden gedocumenteerd door klinisch onderzoek, fotografie of aanvullende tests (bijv. fluoresceïne-angiografie, indocyaninegroen (ICG), optische coherentietomografie). Zolang de onderzoeker vaststelt dat de mate van ontsteking kan worden gecontroleerd op regressie of progressie, kan aan het ontstekingscriterium worden voldaan.
• Niet van plan zijn om tijdens de eerste 6 maanden van de studie een electieve oogoperatie te ondergaan.

Uitsluitingscriteria:

• Elke significante oogziekte die het gezichtsvermogen in het onderzoeksoog kan aantasten. Deze omvatten, maar zijn niet beperkt tot:

  • Diabetische retinopathie: proliferatieve diabetische retinopathie (PDR) of niet-proliferatieve diabetische retinopathie (NPDR) die het gezichtsvermogen aantasten.
  • Leeftijdsgebonden maculaire degeneratie;
  • Bijziende degeneratie met actieve subfoveale choroïdale neovascularisatie.
  • Gevorderde status van glaucoom na trabeculectomie of plaatsing van buis/klep

• Een van de volgende behandelingen binnen 90 dagen voorafgaand aan Dag 0 of verwacht gebruik van een van de volgende behandelingen aan het onderzoeksoog:

  • Intravitreale injecties (inclusief maar niet beperkt tot steroïden of antivasculaire endotheliale groeifactoren);
  • Steroïden van het achterste subtenon
• Intraoculaire chirurgie binnen 90 dagen voorafgaand aan dag 0 in het onderzoeksoog;
• Capsulotomie binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 0 in het onderzoeksoog;
• Geschiedenis van vitreoretinale chirurgie of sclerale knik
• Elke oculaire operatie (inclusief cataractextractie of capsulotomie) van het onderzoeksoog die binnen de eerste 180 dagen na dag 0 wordt verwacht;
• Intraoculaire druk (IOP) ≥25 mmHg in het onderzoeksoog (glaucoompatiënten die niet meer dan 2 actuele medicatie met IOP kregen
• Pupilverwijding onvoldoende voor hoogwaardige stereoscopische fundusfotografie in het onderzoeksoog;
• Media-opaciteit die de klinische visualisatie zou beperken;
• Aanwezigheid van enige vorm van oculaire maligniteit in het onderzoeksoog, inclusief choroïdaal melanoom;
• Geschiedenis van herpetische infectie in het onderzoeksoog of adnexa;
• Aanwezigheid van bekende actieve of inactieve toxoplasmose in beide ogen;
• Oculaire of perioculaire infectie in beide ogen;
• Deelname aan andere klinische onderzoeken naar geneesmiddelen of apparaten binnen 30 dagen voorafgaand aan dag 0, of plannen om deel te nemen aan andere klinische onderzoeken naar geneesmiddelen of apparaten binnen 180 dagen na dag 0. Dit omvat zowel oculaire als niet-oculaire klinische onderzoeken
• Grote operatie (inclusief gewrichtsoperatie) binnen 8 weken voorafgaand aan screening of geplande grote operatie binnen 6 maanden na randomisatie
• Voorafgaande behandeling met alle celafbrekende therapieën, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen of goedgekeurde therapieën, enkele voorbeelden zijn CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 en anti-CD20
• Behandeling met intraveneus gammaglobuline, plasmaferese of Prosorba-kolom binnen 6 maanden na baseline
• Immunisatie met een levend/verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan baseline
• Eerdere behandeling met tocilizumab (TCZ)
• Elke eerdere behandeling met alkylerende middelen zoals chloorambucil, of met totale lymfoïde bestraling
• Geschiedenis van ernstige allergische of anafylactische reacties op menselijke, gehumaniseerde of muriene monoklonale antilichamen
• Bewijs van ernstige ongecontroleerde gelijktijdige cardiovasculaire, zenuwstelsel-, long- (inclusief obstructieve longziekte), nier-, lever-, endocriene (inclusief ongecontroleerde diabetes mellitus) of gastro-intestinale aandoeningen (inclusief gecompliceerde diverticulitis, colitis ulcerosa of de ziekte van Crohn)
• Huidige leverziekte zoals bepaald door de hoofdonderzoeker, tenzij gerelateerd aan de primaire ziekte die wordt onderzocht
• Bekende actieve huidige of voorgeschiedenis van recidiverende bacteriële, virale, schimmel-, mycobacteriële of andere infecties (inclusief maar niet beperkt tot tuberculose en atypische mycobacteriële ziekte, hepatitis B en C, en herpes zoster, maar exclusief schimmelinfecties van nagelbedden)
• Elke ernstige infectie-episode die ziekenhuisopname of behandeling met IV-antibiotica vereist binnen 4 weken na screening of orale antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan screening
• Actieve tuberculose (tbc) waarvoor in de afgelopen 3 jaar behandeling nodig was. Patiënten moeten worden gescreend op latente tuberculose en, indien positief, worden behandeld volgens de lokale praktijkrichtlijnen voordat met (Tocilizumab)TCZ wordt begonnen. Patiënten die worden behandeld voor tuberculose zonder recidief in 3 jaar zijn toegestaan
• Primaire of secundaire immunodeficiëntie (geschiedenis van of momenteel actief)
• Bewijs van actieve kwaadaardige ziekte, maligniteiten gediagnosticeerd in de afgelopen 5 jaar (inclusief hematologische maligniteiten en solide tumoren, behalve basaal- en plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ van de cervix uteri dat is uitgesneden en genezen)
• Zwangere vrouwen of zogende (borstvoedende) moeders
• Patiënten met voortplantingsvermogen die niet bereid zijn een effectieve anticonceptiemethode te gebruiken
• Geschiedenis van alcohol-, drugs- of chemicaliënmisbruik binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.
• Neuropathieën of andere aandoeningen die pijnevaluatie kunnen verstoren, tenzij gerelateerd aan de primaire ziekte die wordt onderzocht
• Patiënten met een gebrek aan perifere veneuze toegang
• Serumcreatinine > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) bij vrouwelijke patiënten en > 1,9 mg/dl (168 μmol/l) bij mannelijke patiënten. Patiënten met serumcreatininewaarden die de limieten overschrijden, kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek als hun geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) >30 is.
• Alanine-aminotransferase (ALAT) of aspartaataminotransferase (AST) > 1,5 maal de bovengrens van normaal (ULN)
• Totaal bilirubine > ULN
• Aantal bloedplaatjes < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Hemoglobine < 85 g/L (8,5 g/dL; 5,3 mmol/L)
• Witte bloedcellen < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Absoluut aantal neutrofielen < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Absoluut aantal lymfocyten < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Positieve Hepatitis BsAg- of Hepatitis C-antistof