Studie zur Sicherheit, Verträglichkeit und Bioaktivität von Tocilizumab bei Patienten mit nicht-infektiöser UVEITIS: Die STOP-UVEITIS-Studie (STOP-Uveitis)

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18;
• In der Lage, eine Einverständniserklärung abzugeben und an allen Studienbesuchen teilzunehmen;
• Diagnose einer Uveitis haben, die vom Prüfarzt als nicht infektiös eingestuft wurde;
• Haben Sie eine aktive Uveitis, definiert als Glastrübung von mindestens 1+ (SUN-Skala) im Studienauge. Wie oben erwähnt, müssen mindestens 12 der randomisierten Probanden auch eine Glaskörpertrübung von ≥ 2+ Glaskörpertrübung aufweisen. und:
• erhalten keine andere Behandlung; oder,
• erhalten Prednison ≥ 10 mg/Tag (oder eine äquivalente Dosis eines anderen Kortikosteroids) und/oder mindestens 1 anderes systemisches Immunsuppressivum;
• eine posteriore, intermediäre oder Panuveitis haben; bei Panuveitis, wenn eine vordere Komponente vorhanden ist, muss sie geringer sein als die hintere Komponente;
• Ausreichende Entzündung, um eine systemische Behandlung oder langfristige regionale Behandlung zu erfordern. Patienten, die nach Ansicht der Prüfärzte möglicherweise nur eine kurzfristige topische Therapie benötigen, sollten nicht aufgenommen werden.
• Bestkorrigierte EARLY TREATMENT DIABETIC RETINOPATHY STUDY (ETDRS) Visus von 20/20 bis 20/400 (ca. 80 bis 20 Buchstaben) im Studienauge;
• Bestkorrigierte ETDRS-Sehschärfe von 20/400 oder besser im anderen Auge (ca. 20 Buchstaben).
• Muss innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung eine Röntgenaufnahme des Brustkorbs ohne Anzeichen von Malignität, Infektion oder Fibrose haben.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben. Darüber hinaus müssen sexuell aktive Frauen im gebärfähigen Alter zustimmen, ZWEI der folgenden angemessenen Formen der Empfängnisverhütung während der Studienmedikation anzuwenden: orale, injizierbare oder implantierbare hormonelle Kontrazeptiva; Tubenligatur; Intrauterinpessar; Barriere-Kontrazeptivum mit Spermizid; oder vasektomierter Partner.
• Männer müssen zustimmen, Barriereverhütungsmittel (Latexkondome) zu verwenden, wenn sie während der Studienmedikation und für 28 Tage nach Einnahme der letzten Dosis der Studienmedikation sexuell aktiv sind.
• Probanden mit einer dokumentierten Vorgeschichte von nicht infektiöser intermediärer, anteriorer und intermediärer, posteriorer oder Pan-Uveitis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: intermediäre Uveitis, Sarkoidose, Vogt-Koyanagi-Harada (VKH)-Syndrom, Birdshot-Retinochoroidopathie, retinale Vaskulitis, sympathisch Ophthalmie, multifokale Choroiditis mit Panuveitis. Vor dem Screening der Studie müssen potenzielle Probanden von den Prüfärzten bewertet und auf infektiöse Ätiologien untersucht worden sein, möglicherweise als Teil eines klinischen Standardprogramms; Alle Tests zum Ausschluss infektiöser Ursachen müssen innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening für die STOP-UVEITIS-Studie durchgeführt werden.
• Derzeit aktive und unkontrollierte Uveitis (der oben genannten Arten), die nach Feststellung des Prüfarztes den Beginn einer Kortikosteroid-Monotherapie mit einer Dosis von ≥ 10 mg/Tag (oder Äquivalent) oder eine Prednison-Therapie und eine immunmodulatorische Therapie oder Kortikosteroid-Injektionen erfordert ( intravitreal oder periokular); oder Uveitis bei Patienten, bei denen ein orales Kortikosteroid relativ oder absolut kontraindiziert ist.
• Nachweis einer aktiven nicht-infektiösen Augenentzündung, die nach Feststellung des Prüfarztes eine Therapie erfordert (z. Glaskörperzellen, Glaskörpertrübung, retinale Vaskulitis, Chorioretinitis). Solche Nachweise können durch klinische Untersuchung, Fotografie oder zusätzliche Tests (z. Fluorescein-Angiographie, Indocyaningrün (ICG), optische Kohärenztomographie). Solange der Prüfer feststellt, dass der Grad der Entzündung auf Regression oder Progression überwacht werden kann, kann das Entzündungskriterium erfüllt werden.
• Keine Planung einer elektiven Augenoperation während der ersten 6 Monate der Studie.

Ausschlusskriterien:

• Jede signifikante Augenerkrankung, die das Sehvermögen im Studienauge beeinträchtigen könnte. Dazu gehören, sind aber nicht beschränkt auf:

  • Diabetische Retinopathie: Proliferative diabetische Retinopathie (PDR) oder nicht-proliferative diabetische Retinopathie (NPDR), die das Sehvermögen beeinträchtigen.
  • altersbedingte Makuladegeneration;
  • Myope Degeneration mit aktiver subfovealer choroidaler Neovaskularisation.
  • Fortgeschrittener Glaukomstatus nach Trabekulektomie oder Sonden-/Ventilplatzierung

• Jede der folgenden Behandlungen innerhalb von 90 Tagen vor Tag 0 oder voraussichtliche Anwendung einer der folgenden Behandlungen am Studienauge:

  • Intravitreale Injektionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Steroide oder antivaskuläre endotheliale Wachstumsfaktoren);
  • Steroide des hinteren Subtenons
• Intraokulare Operation innerhalb von 90 Tagen vor Tag 0 im Studienauge;
• Kapsulotomie innerhalb von 30 Tagen vor Tag 0 im Studienauge;
• Vorgeschichte einer vitreoretinalen Operation oder Skleraverkrümmung
• Jede Augenoperation (einschließlich Kataraktextraktion oder Kapsulotomie) des Studienauges, die innerhalb der ersten 180 Tage nach Tag 0 erwartet wird;
• Augeninnendruck (IOP) ≥ 25 mmHg im Studienauge (Glaukompatienten, die nicht mehr als 2 topische Medikamente mit IOP erhalten
• Pupillenerweiterung unzureichend für hochwertige stereoskopische Fundusfotografie im Studienauge;
• Medienopazität, die die klinische Visualisierung einschränken würde;
• Vorhandensein jeglicher Form von okulärer Malignität im Studienauge, einschließlich Aderhautmelanom;
• Vorgeschichte einer herpetischen Infektion im Studienauge oder in den Adnexe;
• Vorhandensein einer bekannten aktiven oder inaktiven Toxoplasmose in einem der Augen;
• Okulare oder periokulare Infektion in einem der Augen;
• Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Prüfpräparaten oder -geräten innerhalb von 30 Tagen vor Tag 0 oder Planung der Teilnahme an anderen klinischen Studien zu Prüfpräparaten oder -geräten innerhalb von 180 Tagen nach Tag 0. Dies umfasst sowohl okulare als auch nicht-okulare klinische Studien
• Größere Operation (einschließlich Gelenkoperation) innerhalb von 8 Wochen vor dem Screening oder geplante größere Operation innerhalb von 6 Monaten nach Randomisierung
• Vorherige Behandlung mit zellabbauenden Therapien, einschließlich Prüfsubstanzen oder zugelassenen Therapien, einige Beispiele sind CAMPATH, Anti-CD4, Anti-CD5, Anti-CD3, Anti-CD19 und Anti-CD20
• Behandlung mit intravenösem Gammaglobulin, Plasmapherese oder Prosorba-Säule innerhalb von 6 Monaten nach Studienbeginn
• Immunisierung mit einem Lebend-/attenuierten Impfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn
• Vorherige Behandlung mit Tocilizumab (TCZ)
• Jede frühere Behandlung mit alkylierenden Mitteln wie Chlorambucil oder mit totaler lymphatischer Bestrahlung
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf humane, humanisierte oder murine monoklonale Antikörper
• Anzeichen einer schwerwiegenden, unkontrollierten, begleitenden kardiovaskulären, Nervensystem-, Lungen- (einschließlich obstruktiver Lungenerkrankung), Nieren-, Leber-, endokrinen (einschließlich unkontrolliertem Diabetes mellitus) oder gastrointestinalen Erkrankung (einschließlich komplizierter Divertikulitis, Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn)
• Aktuelle Lebererkrankung, wie vom Hauptprüfarzt festgestellt, es sei denn, sie steht im Zusammenhang mit der untersuchten Primärerkrankung
• Bekannte aktuelle oder bekannte rezidivierende bakterielle, virale, pilzliche, mykobakterielle oder andere Infektionen (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Tuberkulose und atypische mykobakterielle Erkrankungen, Hepatitis B und C und Herpes zoster, aber ausgenommen Pilzinfektionen der Nagelbetten)
• Jede größere Infektionsepisode, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine Behandlung mit IV-Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening oder orale Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening erfordert
• Aktive Tuberkulose (TB), die innerhalb der letzten 3 Jahre behandelt werden musste. Die Patienten sollten auf latente Tuberkulose untersucht und im positiven Fall vor Beginn der Behandlung mit (Tocilizumab)TCZ gemäß den örtlichen Praxisrichtlinien behandelt werden. Patienten, die wegen Tuberkulose ohne Rezidiv in 3 Jahren behandelt wurden, sind erlaubt
• Primärer oder sekundärer Immundefekt (Vorgeschichte oder derzeit aktiv)
• Nachweis einer aktiven bösartigen Erkrankung, Malignome, die innerhalb der letzten 5 Jahre diagnostiziert wurden (einschließlich hämatologischer Malignome und solider Tumore, ausgenommen Basal- und Plattenepithelkarzinome der Haut oder Carcinoma in situ der Cervix uteri, die exzidiert und geheilt wurden)
• Schwangere Frauen oder stillende (stillende) Mütter
• Patienten mit gebärfähigem Potenzial, die nicht bereit sind, eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden
• Vorgeschichte von Alkohol-, Drogen- oder Chemikalienmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
• Neuropathien oder andere Zustände, die die Schmerzbewertung beeinträchtigen könnten, sofern sie nicht mit der untersuchten Primärerkrankung zusammenhängen
• Patienten mit fehlendem peripheren venösen Zugang
• Serum-Kreatinin > 1,6 mg/dl (141 μmol/l) bei weiblichen Patienten und > 1,9 mg/dl (168 μmol/l) bei männlichen Patienten. Patienten mit Serum-Kreatininwerten, die die Grenzwerte überschreiten, können für die Studie in Frage kommen, wenn ihre geschätzten glomerulären Filtrationsraten (GFR) > 30 sind.
• Alanin-Aminotransferase (ALT) oder Aspartat-Aminotransferase (AST) > 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin > ULN
• Thrombozytenzahl < 100 x 109/l (100.000/mm3)
• Hämoglobin < 85 g/l (8,5 g/dl; 5,3 mmol/l)
• Weiße Blutkörperchen < 3,0 x 109/l (3000/mm3)
• Absolute Neutrophilenzahl < 2,0 x 109/l (2000/mm3)
• Absolute Lymphozytenzahl < 0,5 x 109/l (500/mm3)
• Positiver Hepatitis-BsAg- oder Hepatitis-C-Antikörper