Studie av säkerhet, tolerabilitet och bioaktivitet av Tocilizumab på patienter med icke-infektiös UVEITIS: STOP-UVEITIS-studien (STOP-Uveitis)

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18;
• Kunna ge informerat samtycke och närvara vid alla studiebesök;
• Har diagnosen uveit bedömd av utredaren som icke-infektiös;
• Har aktiv uveit, definierad som att ha minst 1+ glasögat dis (SUN-skalan) i studieögat. Som nämnts ovan måste minst 12 av de randomiserade försökspersonerna också ha en glasaktig dis på ≥ 2+ glasaktig dis. och:
• inte får någon annan behandling; eller,
• får prednison ≥10 mg/dag (eller motsvarande dos av en annan kortikosteroid) och/eller minst 1 annat systemiskt immunsuppressivt läkemedel;
• Har posterior, intermediär eller panuveit; för panuveit, om en främre komponent är närvarande, måste den vara mindre än den bakre komponenten;
• Tillräcklig inflammation för att kräva systemisk behandling eller långvarig regional behandling. Patienter som utredarna anser att de bara behöver kortvarig topikal terapi bör inte inkluderas.
• Bäst korrigerad TIDIGT BEHANDLING DIABETISK RETINOPATI STUDIE (ETDRS) synskärpa på 20/20 till 20/400 (ungefär 80 till 20 bokstäver) i studieögat;
• Bäst korrigerad ETDRS-synskärpa på 20/400 eller bättre i det andra ögat (cirka 20 bokstäver).
• Måste ha en lungröntgen inom 3 månader före inskrivningen utan tecken på malignitet, infektion eller fibros.
• Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstest vid screening. Dessutom måste sexuellt aktiva kvinnor i fertil ålder gå med på att använda TVÅ av följande adekvata former av preventivmedel under studiemedicinering: orala, injicerbara eller implanterbara hormonella preventivmedel; tubal ligering; spiral; barriärpreventivmedel med spermiedödande medel; eller vasektomerad partner.
• Män måste gå med på att använda barriärpreventivmedel (latexkondomer) när de deltar i sexuell aktivitet under studiemedicinering och i 28 dagar efter att ha tagit den sista dosen av studiemedicinering.
• Försökspersoner med en dokumenterad historia av icke-infektiös intermediär, främre och intermediär, bakre eller pan-uveit inklusive men inte begränsad till: intermediär uveit, sarkoidos, Vogt-Koyanagi-Harada (VKH) syndrom, fågelskott retinochoroidopati, retinal vaskulit, sympatisk oftalmi, multifokal koroidit med panuveit. Före studiescreening måste potentiella försökspersoner ha utvärderats och screenats för infektiösa etiologier av utredarna, möjligen som en del av standard klinisk acre; alla tester för att utesluta smittsamma orsaker måste utföras inom 3 månader efter screening för STOP-UVEITIS-studien.
• För närvarande aktiv och okontrollerad uveit (av de typer som nämnts ovan) som vid bestämning av prövaren kräver initiering av kortikosteroidmonoterapi med en dos på ≥ 10 mg/dag (eller motsvarande) eller prednisonterapi och immunmodulerande terapi eller injektioner av kortikosteroider ( intravitreal eller periokulär); eller uveit hos patienter för vilka orala kortikosteroider är kontraindicerade, relativt eller absolut.
• Bevis på aktiv icke-infektiös okulär inflammation, som vid bestämning av utredaren, kräver terapi (t.ex. glaskroppsceller, glasaktig dis, retinal vaskulit, chorioretinit). Sådana bevis kan dokumenteras genom klinisk undersökning, fotografering eller kompletterande tester (t. fluoresceinangiografi, indocyaningrönt (ICG), optisk koherenstomografi). Så länge utredaren fastställer att graden av inflammation kan övervakas för regression eller progression, kan inflammationskriteriet uppfyllas.
• Planerar inte att genomgå elektiv ögonkirurgi under de första 6 månaderna av studien.

Exklusions kriterier:

• Alla signifikanta ögonsjukdomar som kan äventyra synen i studieögat. Dessa inkluderar, men är inte begränsade till:

  • Diabetisk retinopati: proliferativ diabetisk retinopati (PDR) eller icke-proliferativ diabetisk retinopati (NPDR) som äventyrar synen.
  • Åldersrelaterad makuladegeneration;
  • Myopisk degeneration med aktiv subfoveal koroidal neovaskularisering.
  • Avancerad glaukomstatus efter trabekulektomi eller slang/klaffplacering

• Någon av följande behandlingar inom 90 dagar före dag 0 eller förväntad användning av någon av följande behandlingar för studieögat:

  • Intravitreala injektioner (inklusive men inte begränsat till steroider eller antivaskulära endoteltillväxtfaktorer);
  • Bakre subtenons steroider
• Intraokulär kirurgi inom 90 dagar före dag 0 i studieögat;
• Kapsulotomi inom 30 dagar före dag 0 i studieögat;
• Historik av vitreoretinal kirurgi eller skleral buckling
• Alla ögonoperationer (inklusive kataraktextraktion eller kapsulotomi) av studieögat som förväntas inom de första 180 dagarna efter dag 0;
• Intraokulärt tryck (IOP) ≥25 mmHg i studieögat (glaukompatienter som inte fick mer än 2 topikala läkemedel med IOP
• Pupillvidgning otillräcklig för stereoskopisk ögonbottenfotografering av hög kvalitet i studieögat;
• Mediaopacitet som skulle begränsa klinisk visualisering;
• Förekomst av någon form av okulär malignitet i studieögat, inklusive koroidalt melanom;
• Historik av herpetisk infektion i studieögat eller adnexa;
• Närvaro av känd aktiv eller inaktiv toxoplasmos i båda ögat;
• Okulär eller periokulär infektion i endera ögat;
• Deltagande i andra kliniska prövningar av läkemedel eller enheter inom 30 dagar före dag 0, eller planerar att delta i andra kliniska prövningar av läkemedel eller anordningar inom 180 dagar efter dag 0. Detta inkluderar både okulära och icke-okulära kliniska prövningar
• Stor operation (inklusive ledkirurgi) inom 8 veckor före screening eller planerad större operation inom 6 månader efter randomisering
• Tidigare behandling med cellutarmande terapier, inklusive undersökningsmedel eller godkända terapier, några exempel är CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 och anti-CD20
• Behandling med intravenöst gammaglobulin, plasmaferes eller Prosorba-kolonn inom 6 månader efter baslinjen
• Immunisering med ett levande/försvagat vaccin inom 4 veckor före baslinjen
• Tidigare behandling med tocilizumab (TCZ)
• All tidigare behandling med alkylerande medel som klorambucil eller med total lymfoid bestrålning
• Anamnes med allvarliga allergiska eller anafylaktiska reaktioner mot humana, humaniserade eller murina monoklonala antikroppar
• Bevis på allvarlig okontrollerad samtidig kardiovaskulär sjukdom, nervsystemet, lung (inklusive obstruktiv lungsjukdom), njursjukdom, lever, endokrin (inklusive okontrollerad diabetes mellitus) eller gastrointestinala sjukdomar (inklusive komplicerad divertikulit, ulcerös kolit eller Crohns sjukdom)
• Aktuell leversjukdom som fastställts av huvudforskaren såvida den inte är relaterad till primär sjukdom som undersöks
• Känd aktiv pågående eller historia av återkommande bakteriella, virus-, svamp-, mykobakteriella eller andra infektioner (inklusive men inte begränsat till tuberkulos och atypisk mykobakteriell sjukdom, hepatit B och C, och herpes zoster, men exklusive svampinfektioner i nagelbäddar)
• Varje större episod av infektion som kräver sjukhusvistelse eller behandling med IV-antibiotika inom 4 veckor efter screening eller orala antibiotika inom 2 veckor före screening
• Aktiv tuberkulos (TB) som kräver behandling under de senaste 3 åren. Patienter bör screenas för latent tuberkulos och, om de är positiva, behandlas enligt lokala riktlinjer innan initiering av (Tocilizumab)TCZ. Patienter som behandlas för tuberkulos utan återfall på 3 år är tillåtna
• Primär eller sekundär immunbrist (historik av eller för närvarande aktiv)
• Bevis på aktiv malign sjukdom, maligniteter diagnostiserade under de senaste 5 åren (inklusive hematologiska maligniteter och solida tumörer, förutom basal- och skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ i livmoderhalsen som har skurits ut och botats)
• Gravida kvinnor eller ammande (ammande) mödrar
• Patienter med reproduktionspotential som inte är villiga att använda en effektiv preventivmetod
• Historik av alkohol-, drog- eller kemikaliemissbruk inom 1 år före screening.
• Neuropatier eller andra tillstånd som kan störa smärtutvärderingen såvida de inte är relaterade till primärsjukdom som undersöks
• Patienter med bristande perifer venös åtkomst
• Serumkreatinin > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) hos kvinnliga patienter och > 1,9 mg/dL (168 μmol/L) hos manliga patienter. Patienter med serumkreatininvärden som överskrider gränsvärdena kan vara berättigade till studien om deras uppskattade glomerulära filtrationshastighet (GFR) är >30.
• Alaninaminotransferas (ALT) eller aspartataminotransferas (AST) > 1,5 gånger övre normalgräns (ULN)
• Totalt bilirubin > ULN
• Trombocytantal < 100 x 109/L (100 000/mm3)
• Hemoglobin < 85 g/L (8,5 g/dL; 5,3 mmol/L)
• Vita blodkroppar < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Absolut antal neutrofiler < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Absolut antal lymfocyter < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Positiv hepatit BsAg eller hepatit C-antikropp