Studio sulla sicurezza, tollerabilità e bioattività di Tocilizumab su pazienti con UVEITE non infettiva: lo studio STOP-UVEITIS (STOP-Uveitis)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni;
• In grado di dare il consenso informato e partecipare a tutte le visite di studio;
• Avere una diagnosi di uveite determinata dallo sperimentatore come non infettiva;
• Avere uveite attiva, definita come avente almeno 1+ Vitreous Haze (scala SUN) nell'occhio dello studio. Come accennato in precedenza, almeno 12 dei soggetti randomizzati devono avere anche opacità vitreale di ≥ 2+ opacità vitreale. e:
• non ricevono altri trattamenti; o,
• stanno ricevendo prednisone ≥10 mg/giorno (o dose equivalente di un altro corticosteroide) e/o almeno 1 altro immunosoppressore sistemico;
• Avere posteriore, intermedio o panuveite; per la panuveite, se è presente una componente anteriore, questa deve essere minore della componente posteriore;
• Infiammazione sufficiente da richiedere un trattamento sistemico o un trattamento regionale a lungo termine. I pazienti che secondo i ricercatori potrebbero aver bisogno solo di una terapia topica a breve termine non dovrebbero essere arruolati.
• Studio sulla retinopatia diabetica di trattamento precoce (ETDRS) con migliore correzione dell'acuità visiva da 20/20 a 20/400 (circa da 80 a 20 lettere) nell'occhio dello studio;
• Acuità visiva ETDRS meglio corretta di 20/400 o migliore nell'altro occhio (circa 20 lettere).
• Deve avere una radiografia del torace entro 3 mesi prima dell'arruolamento senza evidenza di malignità, infezione o fibrosi.
• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening. Inoltre, le donne sessualmente attive in età fertile devono accettare di utilizzare DUE delle seguenti forme adeguate di contraccezione durante l'assunzione del farmaco in studio: contraccettivi ormonali orali, iniettabili o impiantabili; legatura delle tube; dispositivo intrauterino; contraccettivo di barriera con spermicida; o partner vasectomizzato.
• I maschi devono accettare di utilizzare contraccettivi di barriera (preservativi in ​​​​lattice) durante l'attività sessuale durante l'assunzione del farmaco in studio e per 28 giorni dopo l'assunzione dell'ultima dose del farmaco in studio.
• Soggetti con anamnesi documentata di uveite intermedia, anteriore e intermedia, posteriore o pan-uveite non infettiva incluse ma non limitate a: uveite intermedia, sarcoidosi, sindrome di Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), retinocoroidopatia da pallini, vasculite retinica, sindrome simpatica oftalmia, coroidite multifocale con panuveite. Prima dello screening dello studio, i potenziali soggetti devono essere stati valutati e sottoposti a screening per eziologie infettive dagli investigatori, possibilmente come parte dell'acro clinico standard; tutti i test per escludere cause infettive devono essere eseguiti entro 3 mesi dallo screening per lo studio STOP-UVEITIS.
• Uveite attualmente attiva e non controllata (dei tipi sopra menzionati) che, a giudizio dello sperimentatore, richiede l'inizio della monoterapia con corticosteroidi a una dose di ≥ 10 mg/giorno (o equivalente) o terapia con prednisone e terapia immunomodulante o iniezioni di corticosteroidi ( intravitreale o perioculare); o uveite in soggetti per i quali il corticosteroide orale è controindicato, relativamente o assolutamente.
• Evidenza di infiammazione oculare attiva non infettiva, che a giudizio dello sperimentatore richiede terapia (ad es. cellule del vitreo, opacità del vitreo, vasculite retinica, corioretinite). Tali prove possono essere documentate mediante esame clinico, fotografia o test ausiliari (ad es. angiografia con fluoresceina, verde indocianina (ICG), tomografia a coerenza ottica). Finché lo sperimentatore determina che il grado di infiammazione può essere monitorato per regressione o progressione, il criterio di infiammazione può essere soddisfatto.
• - Non pianificare di sottoporsi a chirurgia oculare elettiva durante i primi 6 mesi dello studio.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi malattia oculare significativa che potrebbe compromettere la visione nell'occhio dello studio. Questi includono, ma non sono limitati a:

  • Retinopatia diabetica: retinopatia diabetica proliferativa (PDR) o retinopatia diabetica non proliferativa (NPDR) che compromette la vista.
  • Degenerazione maculare legata all'età;
  • Degenerazione miopica con neovascolarizzazione coroidale subfoveale attiva.
  • Stato di glaucoma avanzato dopo trabeculectomia o posizionamento di tubo/valvola

• Uno qualsiasi dei seguenti trattamenti entro 90 giorni prima del Giorno 0 o uso anticipato di uno qualsiasi dei seguenti trattamenti per l'occhio dello studio:

  • Iniezioni intravitreali (compresi ma non limitati a steroidi o fattori di crescita endoteliale anti-vascolare);
  • Steroidi del sottotenone posteriore
• Chirurgia intraoculare entro 90 giorni prima del giorno 0 nell'occhio dello studio;
• Capsulotomia entro 30 giorni prima del giorno 0 nell'occhio dello studio;
• Storia di chirurgia vitreoretinica o instabilità sclerale
• Qualsiasi intervento chirurgico oculare (inclusa l'estrazione della cataratta o la capsulotomia) dell'occhio dello studio previsto entro i primi 180 giorni successivi al giorno 0;
• Pressione intraoculare (IOP) ≥25 mmHg nell'occhio dello studio (pazienti affetti da glaucoma mantenuti con non più di 2 farmaci topici con IOP
• Dilatazione pupillare inadeguata per una fotografia stereoscopica di qualità del fondo oculare nell'occhio dello studio;
• Opacità dei media che limiterebbe la visualizzazione clinica;
• Presenza di qualsiasi forma di neoplasia oculare nell'occhio dello studio, incluso il melanoma coroidale;
• Storia di infezione erpetica nell'occhio dello studio o negli annessi;
• Presenza di toxoplasmosi attiva o inattiva nota in entrambi gli occhi;
• Infezione oculare o perioculare in entrambi gli occhi;
• Partecipazione ad altre sperimentazioni cliniche di farmaci o dispositivi sperimentali entro 30 giorni prima del Giorno 0 o pianificazione della partecipazione ad altre sperimentazioni cliniche di farmaci o dispositivi sperimentali entro 180 giorni dopo il Giorno 0. Ciò include sperimentazioni cliniche sia oculari che non oculari
• Chirurgia maggiore (compresa la chirurgia articolare) entro 8 settimane prima dello screening o chirurgia maggiore pianificata entro 6 mesi dalla randomizzazione
• Precedente trattamento con qualsiasi terapia di deplezione cellulare, inclusi agenti sperimentali o terapie approvate, alcuni esempi sono CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti¬CD3, anti-CD19 e anti-CD20
• Trattamento con gammaglobuline per via endovenosa, plasmaferesi o colonna Prosorba entro 6 mesi dal basale
• Immunizzazione con un vaccino vivo/attenuato entro 4 settimane prima del basale
• Precedente trattamento con tocilizumab (TCZ)
• Qualsiasi precedente trattamento con agenti alchilanti come il clorambucile o con irradiazione linfoide totale
• Anamnesi di gravi reazioni allergiche o anafilattiche ad anticorpi monoclonali umani, umanizzati o murini
• Evidenza di grave concomitante incontrollata malattia cardiovascolare, del sistema nervoso, polmonare (inclusa broncopneumopatia ostruttiva), renale, epatica, endocrina (incluso diabete mellito non controllato) o gastrointestinale (inclusa diverticolite complicata, colite ulcerosa o morbo di Crohn)
• Malattia epatica in atto determinata dal ricercatore principale a meno che non sia correlata alla malattia primaria in esame
• Attuale o storia attiva nota di ricorrenti infezioni batteriche, virali, fungine, micobatteriche o di altro tipo (incluse ma non limitate a tubercolosi e malattia micobatterica atipica, epatite B e C e herpes zoster, ma escluse le infezioni fungine del letto ungueale)
• Qualsiasi episodio grave di infezione che richieda il ricovero in ospedale o il trattamento con antibiotici EV entro 4 settimane dallo screening o antibiotici per via orale entro 2 settimane prima dello screening
• Tubercolosi attiva (TBC) che richiede un trattamento nei 3 anni precedenti. I pazienti devono essere sottoposti a screening per tubercolosi latente e, se positivi, trattati seguendo le linee guida della pratica locale prima di iniziare (Tocilizumab) TCZ. Sono ammessi i pazienti trattati per tubercolosi senza recidiva in 3 anni
• Immunodeficienza primaria o secondaria (storia o attualmente attiva)
• Evidenza di malattia maligna attiva, tumori maligni diagnosticati nei 5 anni precedenti (incluse neoplasie ematologiche e tumori solidi, ad eccezione del carcinoma a cellule basali e squamose della pelle o del carcinoma in situ della cervice uterina che è stata asportata e curata)
• Donne incinte o madri che allattano (che allattano).
• Pazienti con potenziale riproduttivo che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo efficace
• Storia di abuso di alcol, droghe o sostanze chimiche entro 1 anno prima dello screening.
• Neuropatie o altre condizioni che potrebbero interferire con la valutazione del dolore a meno che non siano correlate alla malattia primaria in esame
• Pazienti con mancanza di accesso venoso periferico
• Creatinina sierica > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) nelle pazienti di sesso femminile e > 1,9 mg/dL (168 μmol/L) nei pazienti di sesso maschile. I pazienti con valori di creatinina sierica superiori ai limiti possono essere eleggibili per lo studio se i loro tassi di filtrazione glomerulare stimati (GFR) sono >30.
• Alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN)
• Bilirubina totale > ULN
• Conta piastrinica < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Emoglobina < 85 g/L (8,5 g/dL; 5,3 mmol/L)
• Globuli bianchi < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Conta assoluta dei neutrofili < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Conta linfocitaria assoluta < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Anticorpo anti-epatite BsAg o anti-epatite C positivo