Estudio de seguridad, tolerabilidad y bioactividad de tocilizumab en pacientes con UVEITIS no infecciosa: el estudio STOP-UVEITIS (STOP-Uveitis)

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18;
• Ser capaz de dar su consentimiento informado y asistir a todas las visitas del estudio;
• Tener un diagnóstico de uveítis determinado por el Investigador como no infeccioso;
• Tener uveítis activa, definida como tener al menos 1+ de turbidez vítrea (escala SUN) en el ojo del estudio. Como se mencionó anteriormente, al menos 12 de los sujetos aleatorizados también deben tener una opacidad vítrea de ≥ 2+ opacidad vítrea. y:
• no están recibiendo ningún otro tratamiento; o,
• están recibiendo prednisona ≥10 mg/día (o dosis equivalente de otro corticosteroide) y/o al menos otro inmunosupresor sistémico;
• Tiene uveítis posterior, intermedia o panuveítis; para panuveítis, si hay un componente anterior, debe ser menor que el componente posterior;
• Inflamación suficiente para requerir tratamiento sistémico o tratamiento regional a largo plazo. Los pacientes que los investigadores consideren que pueden necesitar solo una terapia tópica a corto plazo no deben inscribirse.
• agudeza visual de 20/20 a 20/400 (aproximadamente 80 a 20 letras) en el ojo del estudio;
• Agudeza visual ETDRS mejor corregida de 20/400 o mejor en el otro ojo (aproximadamente 20 letras).
• Debe tener una radiografía de tórax dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción sin evidencia de malignidad, infección o fibrosis.
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección. Además, las mujeres sexualmente activas en edad fértil deben aceptar usar DOS de las siguientes formas adecuadas de anticoncepción mientras toman la medicación del estudio: anticonceptivos hormonales orales, inyectables o implantables; ligadura de trompas; dispositivo intrauterino; anticonceptivo de barrera con espermicida; o pareja vasectomizada.
• Los hombres deben aceptar usar anticonceptivos de barrera (condones de látex) cuando participen en actividades sexuales mientras toman el medicamento del estudio y durante 28 días después de tomar la última dosis del medicamento del estudio.
• Sujetos con antecedentes documentados de uveítis intermedia, anterior e intermedia, posterior o panuveítis no infecciosa, que incluye, entre otros: uveítis intermedia, sarcoidosis, síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada (VKH), retinocoroidopatía en perdigones, vasculitis retiniana, simpático oftalmía, coroiditis multifocal con panuveítis. Antes de la selección del estudio, los sujetos potenciales deben haber sido evaluados y examinados en busca de etiologías infecciosas por parte de los investigadores, posiblemente como parte del acre clínico estándar; todas las pruebas para descartar causas infecciosas deben realizarse dentro de los 3 meses posteriores a la selección para el estudio STOP-UVEITIS.
• Uveítis actualmente activa y no controlada (de los tipos mencionados anteriormente) que a determinación del investigador, requiere el inicio de monoterapia con corticosteroides a una dosis de ≥ 10 mg/día (o equivalente) o terapia con prednisona y terapia inmunomoduladora o inyecciones de corticosteroides ( intravítreo o periocular); o uveítis en sujetos para quienes los corticosteroides orales están contraindicados, relativa o absolutamente.
• Evidencia de inflamación ocular activa no infecciosa que, según la determinación del investigador, requiere tratamiento (p. células vítreas, neblina vítrea, vasculitis retiniana, coriorretinitis). Dicha evidencia puede documentarse mediante un examen clínico, fotografía o pruebas auxiliares (p. angiografía con fluoresceína, verde de indocianina (ICG), tomografía de coherencia óptica). Siempre que el investigador determine que el grado de inflamación puede controlarse para detectar regresión o progresión, se puede cumplir el criterio de inflamación.
• No planear someterse a cirugía ocular electiva durante los primeros 6 meses del estudio.

Criterio de exclusión:

• Cualquier enfermedad ocular significativa que pueda comprometer la visión en el ojo del estudio. Estos incluyen, pero no se limitan a:

  • Retinopatía diabética: retinopatía diabética proliferativa (PDR) o retinopatía diabética no proliferativa (NPDR) que comprometen la visión.
  • La degeneración macular relacionada con la edad;
  • Degeneración miópica con neovascularización coroidea subfoveal activa.
  • Estado de glaucoma avanzado posterior a la trabeculectomía o colocación de tubo/válvula

• Cualquiera de los siguientes tratamientos dentro de los 90 días anteriores al Día 0 o el uso anticipado de cualquiera de los siguientes tratamientos en el ojo del estudio:

  • Inyecciones intravítreas (incluidos, entre otros, esteroides o factores de crecimiento endoteliales antivasculares);
  • Esteroides del subtenon posterior
• Cirugía intraocular dentro de los 90 días anteriores al Día 0 en el ojo del estudio;
• Capsulotomía dentro de los 30 días anteriores al día 0 en el ojo del estudio;
• Antecedentes de cirugía vitreorretiniana o cerclaje escleral
• Cualquier cirugía ocular (incluida la extracción de cataratas o capsulotomía) del ojo del estudio anticipada dentro de los primeros 180 días posteriores al Día 0;
• Presión intraocular (PIO) ≥25 mmHg en el ojo del estudio (pacientes con glaucoma mantenidos con no más de 2 medicamentos tópicos con PIO
• Dilatación pupilar inadecuada para fotografía de fondo de ojo estereoscópica de calidad en el ojo de estudio;
• Opacidad de los medios que limitaría la visualización clínica;
• Presencia de cualquier forma de malignidad ocular en el ojo del estudio, incluido el melanoma coroideo;
• Antecedentes de infección herpética en el ojo o los anexos del estudio;
• Presencia de toxoplasmosis activa o inactiva conocida en cualquiera de los ojos;
• Infección ocular o periocular en cualquiera de los ojos;
• Participación en otros ensayos clínicos de dispositivos o medicamentos en investigación dentro de los 30 días anteriores al Día 0, o planificación para participar en otros ensayos clínicos de dispositivos o medicamentos en investigación dentro de los 180 días posteriores al Día 0. Esto incluye ensayos clínicos oculares y no oculares
• Cirugía mayor (incluida la cirugía articular) dentro de las 8 semanas anteriores a la selección o cirugía mayor planificada dentro de los 6 meses posteriores a la aleatorización
• Tratamiento previo con cualquier terapia que agote las células, incluidos los agentes en investigación o las terapias aprobadas, algunos ejemplos son CAMPATH, anti-CD4, anti-CD5, anti-CD3, anti-CD19 y anti-CD20
• Tratamiento con gammaglobulina intravenosa, plasmaféresis o columna de Prosorba en los 6 meses anteriores al inicio
• Inmunización con una vacuna viva/atenuada dentro de las 4 semanas anteriores a la línea de base
• Tratamiento previo con tocilizumab (TCZ)
• Cualquier tratamiento previo con agentes alquilantes como el clorambucilo, o con irradiación linfoide total
• Antecedentes de reacciones alérgicas o anafilácticas graves a anticuerpos monoclonales humanos, humanizados o murinos
• Evidencia de enfermedad grave concomitante cardiovascular, del sistema nervioso, pulmonar (incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva), renal, hepática, endocrina (incluyendo diabetes mellitus no controlada) o gastrointestinal (incluyendo diverticulitis complicada, colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn) concomitante no controlada
• Enfermedad hepática actual según lo determinado por el investigador principal a menos que esté relacionado con la enfermedad primaria bajo investigación
• Antecedentes o antecedentes activos conocidos de infecciones bacterianas, virales, fúngicas, micobacterianas u otras recurrentes (incluidas, entre otras, tuberculosis y enfermedades micobacterianas atípicas, hepatitis B y C, y herpes zoster, pero excluyendo las infecciones fúngicas del lecho ungueal)
• Cualquier episodio importante de infección que requiera hospitalización o tratamiento con antibióticos intravenosos dentro de las 4 semanas previas a la selección o antibióticos orales dentro de las 2 semanas anteriores a la selección
• Tuberculosis activa (TB) que requiere tratamiento en los 3 años anteriores. Los pacientes deben someterse a pruebas de detección de TB latente y, si es positivo, recibir tratamiento siguiendo las pautas de la práctica local antes de iniciar (Tocilizumab)TCZ. Se permiten pacientes tratados por tuberculosis sin recurrencia en 3 años.
• Inmunodeficiencia primaria o secundaria (antecedentes o actualmente activa)
• Evidencia de enfermedad maligna activa, neoplasias malignas diagnosticadas en los 5 años anteriores (incluidas las neoplasias malignas hematológicas y los tumores sólidos, excepto el carcinoma de células basales y escamosas de la piel o el carcinoma in situ del cuello uterino que se ha extirpado y curado)
• Mujeres embarazadas o madres lactantes (que amamantan)
• Pacientes con potencial reproductivo que no deseen utilizar un método anticonceptivo eficaz
• Antecedentes de abuso de alcohol, drogas o sustancias químicas en el año anterior a la selección.
• Neuropatías u otras condiciones que puedan interferir con la evaluación del dolor a menos que estén relacionadas con la enfermedad primaria bajo investigación
• Pacientes con falta de acceso venoso periférico
• Creatinina sérica > 1,6 mg/dL (141 μmol/L) en pacientes mujeres y > 1,9 mg/dL (168 μmol/L) en pacientes varones. Los pacientes con valores de creatinina sérica que excedan los límites pueden ser elegibles para el estudio si sus tasas de filtración glomerular (TFG) estimadas son >30.
• Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 1,5 veces el límite superior normal (LSN)
• Bilirrubina total > LSN
• Recuento de plaquetas < 100 x 109/L (100.000/mm3)
• Hemoglobina < 85 g/L (8,5 g/dL; 5,3 mmol/L)
• Glóbulos blancos < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
• Recuento absoluto de neutrófilos < 2,0 x 109/L (2000/mm3)
• Recuento absoluto de linfocitos < 0,5 x 109/L (500/mm3)
• Anticuerpo positivo para hepatitis BsAg o hepatitis C