Довитиниб при резистентной к БЦЖ уротелиальной карциноме с мутациями или гиперэкспрессией FGFR3
7 июля 2022 г. обновлено: Noah Hahn, M.D.
Испытание фазы II довитиниба у пациентов с рефрактерной уротелиальной карциномой Bacillus Calmette-Guerin (BCG) с мутациями или избыточной экспрессией рецептора фактора роста фибробластов 3 (FGFR3): Hoosier Cancer Research Network GU12-157
В этом исследовании будет оцениваться 6-месячная частота полного ответа и профиль токсичности пероральной терапии довитинибом у пациентов с резистентной к БЦЖ уротелиальной карциномой с опухолями с мутациями или гиперэкспрессией FGFR3, которые не подходят или отказываются от цистэктомии.
Обзор исследования
Подробное описание
ОПИСАНИЕ: Это многоцентровое исследование.
- Довитиниб будет вводиться в дозе 500 мг перорально в течение 5 дней приема и 2 дней перерыва. Оценки на 12-й день предназначены для проведения в последний день дозирования на 2-й неделе в цикле 1, а оценки на 2-й и 26-й день предназначены для проведения в последний день дозирования на 4-й неделе в цикле 1 и цикле 2.
- Стандарт лечения: цистоскопия с биопсией опухоли, биопсия мочевого пузыря, цитологическое исследование мочи.
- По усмотрению врача: противорвотные препараты и/или колониестимулирующие факторы роста
Статус производительности ECOG 0–2
Кроветворная:
- Количество лейкоцитов (WBC) > 3,0 K/мм3
- Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 К/мм3
- Тромбоциты ≥ 100 К/мм3
- Гемоглобин (Hgb) ≥ 9 г/дл
Печеночный:
- Общий билирубин в сыворотке: ≤ 1,5 x Верхний предел нормы (ВГН)
- Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 3,0 x ВГН
Почечная:
- Креатинин сыворотки ≤ 1,5 х ВГН или креатинин сыворотки > 1,5–3 х ВГН, если расчетный клиренс креатинина (КК) ≥ 30 мл/мин по уравнению Кокрофта-Голта
Сердечно-сосудистые:
Отсутствие нарушений сердечной функции или клинически значимых сердечных заболеваний, включая любое из следующего:
- История или наличие серьезных неконтролируемых желудочковых аритмий
- Клинически значимая брадикардия в покое
- ФВ ЛЖ, оцененная с помощью 2-D эхокардиограммы (ЭХО) < 50% или нижнего предела нормы (в зависимости от того, что выше) или сканирования с множественным стробированием (MUGA), < 45% или нижнего предела нормы (в зависимости от того, что выше)
- Инфаркт миокарда (ИМ), тяжелая/нестабильная стенокардия, аортокоронарное шунтирование (АКШ), застойная сердечная недостаточность (ЗСН), инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), легочная эмболия (ТЭЛА) в течение 6 месяцев до начала исследование препарата
Тип исследования
Интервенционный
Регистрация (Действительный)
13
Фаза
- Фаза 2
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Соединенные Штаты, 46202
- Indiana University Melvin and Bren Simon Cancer Center
-
-
Maryland
-
Baltimore, Maryland, Соединенные Штаты, 21231
- Johns Hopkins University: Sidney Kimmel Comprehensive Cancer Center
-
-
Pennsylvania
-
Rockledge, Pennsylvania, Соединенные Штаты, 19046
- Fox Chase Cancer Center Extramural Research Program
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
18 лет и старше (ВЗРОСЛЫЙ, OLDER_ADULT)
Принимает здоровых добровольцев
Нет
Полы, имеющие право на обучение
Все
Описание
Критерии включения:
- Гистологически подтвержденная ранняя стадия уротелиальной карциномы мочевого пузыря, определяемая как стадия Ta, T1 или Tis.
- Наличие либо мутации FGFR3, либо избыточной экспрессии FGFR3 в ткани опухоли мочевого пузыря.
- Документально подтвержденное БЦЖ-резистентное заболевание, определяемое как неспособность достичь состояния отсутствия опухоли после как минимум 2 предшествующих индукционных курсов внутрипузырной терапии БЦЖ.
- Непригодность по медицинским показаниям для проведения цистэктомии или отказ от цистэктомии по выбору
- Пациенты, которые дают письменное информированное согласие, полученное в соответствии с местными рекомендациями
Критерий исключения:
- Пациенты с мышечно-инвазивным (т. T2, T3, T4), местно-распространенная нерезектабельная или метастатическая уротелиальная карцинома, оцененная по базовым рентгенографическим изображениям, полученным в течение 28 дней до регистрации в исследовании.
- Пациенты с одновременным поражением верхних мочевых путей (т. мочеточник, почечная лоханка) неинвазивная уротелиальная карцинома.
- Пациенты с другим первичным злокачественным новообразованием в течение 3 лет до начала приема исследуемого препарата, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки, клинически локализованного рака предстательной железы, биохимически рецидивирующего неметастатического рака предстательной железы (т. е. заболевания только с ПСА) или рак кожи (например, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома или немеланоматозный рак кожи)
- Пациенты, которые в последний раз получали противораковую терапию, включая химиотерапию, иммунотерапию и моноклональные антитела, ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или которые не оправились от побочных эффектов такой терапии.
- Пациенты, ранее получавшие препараты, нацеленные на VEGFR или FGFR (например, сунитиниб, пазопаниб, сорафениб, бевацизумаб, акситиниб и т. д.).
- Пациенты, которые прошли лучевую терапию ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата или которые не оправились от токсичности лучевой терапии.
- Пациенты, перенесшие серьезные хирургические вмешательства (например, внутригрудная, внутрибрюшная или внутритазовая), открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение ≤ 4 недель до начала приема исследуемого препарата, или пациенты, перенесшие незначительные процедуры (например, ТУР), чрескожную биопсию или установку сосудистого доступа ≤ за 1 неделю до начала приема исследуемого препарата или не оправившиеся от побочных эффектов такой процедуры или травмы
- Неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая систолическим артериальным давлением (САД) ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическим артериальным давлением (ДАД) ≥ 100 мм рт. ст., при приеме антигипертензивных препаратов или без них.
- Нарушение функции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) или заболевание ЖКТ, которое может значительно изменить всасывание довитиниба (например, язвенные заболевания, неконтролируемая тошнота, рвота, диарея, синдром мальабсорбции или резекция тонкой кишки)
- Цирроз, хронический активный гепатит или хронический персистирующий гепатит
- Известный диагноз инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (тестирование на ВИЧ не является обязательным)
- Пациенты, которые в настоящее время получают антикоагулянтную терапию терапевтическими дозами варфарина. Разрешена полная доза антикоагулянтов с низкомолекулярным гепарином.
- Другие сопутствующие тяжелые и/или неконтролируемые сопутствующие заболевания (например, активная или неконтролируемая инфекция, неконтролируемый диабет), которые могут вызвать неприемлемый риск для безопасности или поставить под угрозу соблюдение протокола
- Беременные или кормящие женщины
- Женщины детородного возраста, которые биологически способны к зачатию, не используя две формы высокоэффективной контрацепции. На протяжении всего исследования и до 8 недель после приема последней дозы исследуемого препарата необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции (например, мужской презерватив со спермицидом; диафрагма со спермицидом; внутриматочная спираль). Оральные, имплантируемые или инъекционные контрацептивы, на которые может влиять взаимодействие цитохрома Р450, не считаются эффективными для данного исследования. Женщины детородного возраста, определяемые как половозрелые женщины, которые не подвергались гистерэктомии или не находились в естественной постменопаузе в течение по крайней мере 12 месяцев подряд (т. отрицательный сывороточный тест на беременность ≤ 14 дней до начала приема исследуемого препарата.
- Фертильные мужчины, не желающие использовать противозачаточные средства, как указано выше
- Пациенты, не желающие или неспособные соблюдать протокол
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
- Основная цель: УХОД
- Распределение: Нет данных
- Интервенционная модель: SINGLE_GROUP
- Маскировка: НИКТО
Оружие и интервенции
Группа участников / Армия |
Вмешательство/лечение |
|---|---|
|
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ: Довитиниб
Довитиниб будет вводиться в дозе 500 мг перорально в течение 5 дней приема и 2 дней перерыва.
|
Довитиниб будет вводиться в дозе 500 мг перорально в течение 5 дней приема и 2 дней перерыва.
Оценки на 12-й день предназначены для проведения в последний день дозирования на 2-й неделе в цикле 1, а оценки на 2-й и 26-й день предназначены для проведения в последний день дозирования на 4-й неделе в цикле 1 и цикле 2.
|
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определите частоту полных ответов за 6 месяцев
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Частота полного ответа через 6 месяцев определяется как доля пациентов, получавших довитиниб, у которых не было признаков каких-либо оставшихся опухолей уротелиальной карциномы любой Т-стадии (включая Tis), присутствующих в мочевом пузыре, по оценке стандартного цистоскопического исследования с трансуретральной резекцией. опухоли мочевого пузыря (ТУРМП) и цитологическое исследование мочи, выполненное через 6 месяцев после начала исследуемой терапии.
|
6 месяцев
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Определить 1-летнюю безрецидивную выживаемость
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Безрецидивная выживаемость в течение 1 года определяется как доля пациентов, получавших довитиниб, у которых не было никаких признаков остаточной уротелиальной карциномы через 12 месяцев наблюдения.
|
12 месяцев
|
|
Определите скорость прогрессирования до стадии мышечной инвазии
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Скорость прогрессирования до мышечно-инвазивной стадии для довитиниба определяется как доля пациентов с клиническим или патологическим прогрессированием до мышечно-инвазивной стадии (т.е. Т2-Т4) в любой момент времени исследования.
|
12 месяцев
|
|
Определите 3-месячную и 6-месячную частоту частичного ответа
Временное ограничение: 6 месяцев
|
Частота частичного ответа через 3 и 6 месяцев определяется как доля пациентов, получавших лечение со стойкими, но уменьшенными опухолями Т-стадии после ТУРПТ (т. е. T1 ≥ Ta; T1+Tis ≥ T1).
|
6 месяцев
|
|
Охарактеризовать уровни токсичности, связанные с лечением
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Показатели токсичности, связанной с лечением, будут оцениваться в соответствии с Общими терминологическими критериями нежелательных явлений (CTCAE) v4.0.
Сообщается обо всех нежелательных явлениях 3-4 степени и других нежелательных явлениях, возникающих более чем у 20% пациентов.
|
12 месяцев
|
Другие показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Охарактеризовать изменения фосфорилирования пути FGFR опухоли мочевого пузыря до и после лечения.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Изменения фосфорилирования пути FGFR опухоли мочевого пузыря до и после лечения будут оцениваться с помощью иммуногистохимии ткани опухоли мочевого пузыря с использованием коммерчески доступных антител, включая, помимо прочего, следующее: рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR3, pFGFR3), рецепторы фактора роста эндотелия сосудов ( VEGFR2, pVEGFR2), субстраты рецептора фактора роста фибробластов (2FRS2, pFRS2), киназы, регулируемые внеклеточным сигналом (ERK), фосфорилированная киназа, связанная с внеклеточным сигналом (pERK).
|
12 месяцев
|
|
Охарактеризовать ассоциации между зародышевой линией до лечения, однонуклеотидными полиморфизмами (SNP) FGFR и частотой полного ответа в течение 6 месяцев после лечения и выживаемостью без рецидивов в течение 1 года у пациентов, получавших довитиниб.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
SNP зародышевой линии FGFR перед лечением будут оцениваться путем тестирования выделенной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК) из мононуклеарных клеток периферической крови (PBMC) пациента (собранных до начала терапии довитинибом) с помощью проверенных коммерческих зондов.
|
12 месяцев
|
|
Охарактеризовать изменения фосфорилирования пути VEGFR до и после лечения по оценке иммуногистохимии ткани опухоли мочевого пузыря.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Изменения фосфорилирования пути VEGFR опухоли мочевого пузыря до и после лечения будут оцениваться с помощью иммуногистохимии ткани опухоли мочевого пузыря с использованием коммерчески доступных антител, включая, помимо прочего, следующие: FGFR3, pFGFR3, VEGFR2, pVEGFR2, FRS2, pFRS2, ERK, pERK.
|
12 месяцев
|
|
Охарактеризовать ассоциации между SNP VEGFR зародышевой линии до лечения и частотой полного ответа через 6 месяцев после лечения и показателем выживаемости без рецидивов в течение 1 года у пациентов, получавших довитиниб.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
SNP зародышевой линии VEGFR перед лечением будут оцениваться путем тестирования ДНК, выделенной из PBMC пациентов (собранной до начала терапии довитинибом) с помощью проверенных коммерческих зондов.
|
12 месяцев
|
|
Охарактеризовать связь между артериальной гипертензией после лечения, частотой полного ответа через 6 месяцев и выживаемостью без рецидивов в течение 1 года у пациентов, получавших довитиниб.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Артериальная гипертензия будет определяться как систолическое артериальное давление (САД) > 140 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) > 90 мм рт. ст., регистрируемое в любое время после начала терапии довитинибом.
|
12 месяцев
|
|
Охарактеризовать коэффициенты соответствия между обнаруженной у пациента с ЯК опухолью, мочой и циркулирующими свободными мутациями FGFR3 в плазме.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Наличие мутаций FGFR3 в свободной плазме пациента будет оцениваться с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) амплификации целевых областей и секвенирования.
|
12 месяцев
|
|
Охарактеризовать концентрации довитиниба в ткани мочевого пузыря после лечения.
Временное ограничение: 12 месяцев
|
Концентрации довитиниба в ткани мочевого пузыря после лечения будут оцениваться с помощью свежезамороженной ткани TURBT, полученной при цистоскопии через 3 месяца.
|
12 месяцев
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Полезные ссылки
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
1 марта 2013 г.
Первичное завершение (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
6 марта 2017 г.
Завершение исследования (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
6 марта 2017 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
19 ноября 2012 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
19 ноября 2012 г.
Первый опубликованный (ОЦЕНИВАТЬ)
22 ноября 2012 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (ДЕЙСТВИТЕЛЬНЫЙ)
11 июля 2022 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
7 июля 2022 г.
Последняя проверка
1 июля 2022 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
Другие идентификационные номера исследования
- GU12-157
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .