Механизмы гибели клеток при спинальной мышечной атрофии
19 февраля 2020 г. обновлено: Matthew E. R. Butchbach, Ph.D., Nemours Children's Clinic
Спинальная мышечная атрофия — это генетическое заболевание, поражающее двигательные нейроны спинного мозга и приводящее к мышечной атрофии и слабости.
Ген, ответственный за основное заболевание, называется SMN или геном выживаемости двигательных нейронов.
У людей со СМА либо отсутствует копия гена, либо есть мутация в гене.
Хотя этот ген был идентифицирован, до конца не изучено, как именно он вызывает гибель моторных нейронов и приводит к атрофии и слабости мышц.
Исследователи обнаружили, что клетки кожи детей со СМА, как правило, более восприимчивы к гибели клеток при воздействии агентов, вызывающих гибель клеток.
В этом протоколе исследователи хотят изучить механизмы гибели этих клеток при воздействии этих агентов и то, как это может быть связано с дефектом гена и заболеванием.
Обзор исследования
Статус
Завершенный
Условия
Подробное описание
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — нервно-мышечное заболевание, характеризующееся дегенерацией двигательных нейронов и прогрессирующей мышечной атрофией.
Заболевание является одной из наиболее частых генетических причин детской смертности.
Ген, ответственный за СМА, двигательный нейрон выживания (SMN), существует у людей в виде двух почти идентичных копий (SMN1 и SMN2).
Заболевание вызывает только делеция или мутация (мутации) теломерной копии гена (SMN1).
Известно, что белок SMN участвует в сборке комплекса сплайсинга РНК, однако механизм(ы), с помощью которого дефицит SMN вызывает гибель клеток при СМА, не ясен.
Долгосрочная цель состоит в том, чтобы понять механизм(ы) гибели двигательных нейронов при СМА и разработать средства профилактики.
Сообщалось, что белок SMN выполняет некоторые функции, способствующие выживанию в культивируемых клетках.
Предварительные исследования показывают, что фибробласты кожи пациентов со СМА более чувствительны к определенным стимулам, способствующим смерти, чем контрольные фибробласты.
Исследователи предполагают, что белок SMN непосредственно участвует в выживании клеток и что потеря этой функции выживания при СМА приводит к гибели двигательных нейронов при СМА.
Исследователи будут использовать фибробласты пациентов со СМА, фибробласты контрольной группы без СМА, клеточные линии, подобные двигательным нейронам (например, NSC-34), и культуры первичных двигательных нейронов грызунов в качестве модельных систем для проверки нашей гипотезы.
Исследователи определят влияние экспрессии белка SMN на регуляцию гибели клеток фибробластов SMA.
Исследователи продолжат изучение роли SMN в выживании нейронных клеток.
Наконец, исследователи определят биологические пути SMN-опосредованной защиты клеток.
Результаты предлагаемых исследований дадут представление о механизмах, с помощью которых SMN защищает клетки от гибели, и о том, как снижение функции SMN приводит к фенотипу SMA.
В конечном итоге полученная информация может привести к разработке терапевтических стратегий для СМА.
Тип исследования
Наблюдательный
Регистрация (Действительный)
25
Контакты и местонахождение
В этом разделе приведены контактные данные лиц, проводящих исследование, и информация о том, где проводится это исследование.
Места учебы
-
-
Delaware
-
Wilmington, Delaware, Соединенные Штаты, 19803
- Alfred I. DuPont Hospital for Children
-
-
Florida
-
Jacksonville, Florida, Соединенные Штаты, 32207
- Nemours Children's Specialty Care, Jacksonville
-
-
Критерии участия
Исследователи ищут людей, которые соответствуют определенному описанию, называемому критериям приемлемости. Некоторыми примерами этих критериев являются общее состояние здоровья человека или предшествующее лечение.
Критерии приемлемости
Возраст, подходящий для обучения
Не старше 21 год (Ребенок, Взрослый)
Принимает здоровых добровольцев
Да
Полы, имеющие право на обучение
Все
Метод выборки
Невероятностная выборка
Исследуемая популяция
В этом исследовании будут участвовать дети со спинальной мышечной атрофией (СМА).
Описание
Критерии включения:
- Диагноз СМА подтвержден неврологом
Критерий исключения:
- Не замечен в качестве пациента в участвующем учреждении Nemours
Учебный план
В этом разделе представлена подробная информация о плане исследования, в том числе о том, как планируется исследование и что оно измеряет.
Как устроено исследование?
Детали дизайна
Что измеряет исследование?
Первичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Локализация SMN в фибробластах СМА
Временное ограничение: до 2 лет
|
Установленные линии фибробластов от пациентов со СМА будут иммуномечены антителами, направленными против SMN, и исследованы на предмет изменений в ядерной локализации SMN в драгоценных камнях.
|
до 2 лет
|
Вторичные показатели результатов
Мера результата |
Мера Описание |
Временное ограничение |
|---|---|---|
|
Уровни мРНК изоформы SMN
Временное ограничение: до 2 лет
|
Уровни полноразмерных транскриптов SMN и SMNdelta7 (без экзона 7) мРНК будут измерять с помощью количественной ПЦР.
|
до 2 лет
|
|
Уровни белка предполагаемых фенотипических модификаторов СМА
Временное ограничение: до 2 лет
|
Уровни ранее идентифицированных модификаторов клинического фенотипа СМА (т.
plastin-3 и ZPR-1) будут исследовать с помощью иммуноблота.
|
до 2 лет
|
|
жизнеспособность клеток в ответ на агенты, повреждающие ДНК
Временное ограничение: до 2 лет
|
Реагирование фибробластов SMA на агенты, повреждающие ДНК, такие как камптотецин, этопозид, блеомицин и актиномицин D, будет измеряться с помощью анализов жизнеспособности клеток.
|
до 2 лет
|
|
Уровни белка SMN
Временное ограничение: до 2 лет
|
Уровни белка SMN будут измеряться с помощью иммуноблота.
|
до 2 лет
|
|
жизнеспособность клеток в ответ на агенты, вызывающие гибель клеток
Временное ограничение: до 2 лет
|
Реагирование фибробластов SMA на агенты, вызывающие гибель клеток, такие как стауроспорин, туникамицин и перекись водорода, будет исследована с использованием анализов жизнеспособности клеток.
|
до 2 лет
|
|
Номер копии SMN2
Временное ограничение: до 2 лет
|
Число копий SMN2 будет определяться количественной ПЦР геномной ДНК, выделенной из установленных линий фибробластов.
|
до 2 лет
|
Соавторы и исследователи
Здесь вы найдете людей и организации, участвующие в этом исследовании.
Спонсор
Следователи
- Главный следователь: Matthew ER Butchbach, Ph.D., Nemours Biomedical Research
Публикации и полезные ссылки
Лицо, ответственное за внесение сведений об исследовании, добровольно предоставляет эти публикации. Это может быть что угодно, связанное с исследованием.
Общие публикации
- Stabley DL, Holbrook J, Harris AW, Swoboda KJ, Crawford TO, Sol-Church K, Butchbach MER. Establishing a reference dataset for the authentication of spinal muscular atrophy cell lines using STR profiling and digital PCR. Neuromuscul Disord. 2017 May;27(5):439-446. doi: 10.1016/j.nmd.2017.02.002. Epub 2017 Feb 6.
- Stabley DL, Harris AW, Holbrook J, Chubbs NJ, Lozo KW, Crawford TO, Swoboda KJ, Funanage VL, Wang W, Mackenzie W, Scavina M, Sol-Church K, Butchbach ME. SMN1 and SMN2 copy numbers in cell lines derived from patients with spinal muscular atrophy as measured by array digital PCR. Mol Genet Genomic Med. 2015 Jul;3(4):248-57. doi: 10.1002/mgg3.141. Epub 2015 Mar 21.
Даты записи исследования
Эти даты отслеживают ход отправки отчетов об исследованиях и сводных результатов на сайт ClinicalTrials.gov. Записи исследований и сообщаемые результаты проверяются Национальной медицинской библиотекой (NLM), чтобы убедиться, что они соответствуют определенным стандартам контроля качества, прежде чем публиковать их на общедоступном веб-сайте.
Изучение основных дат
Начало исследования
1 мая 2008 г.
Первичное завершение (Действительный)
1 февраля 2020 г.
Завершение исследования (Действительный)
1 февраля 2020 г.
Даты регистрации исследования
Первый отправленный
13 декабря 2012 г.
Впервые представлено, что соответствует критериям контроля качества
18 декабря 2012 г.
Первый опубликованный (Оценивать)
21 декабря 2012 г.
Обновления учебных записей
Последнее опубликованное обновление (Действительный)
21 февраля 2020 г.
Последнее отправленное обновление, отвечающее критериям контроля качества
19 февраля 2020 г.
Последняя проверка
1 февраля 2020 г.
Дополнительная информация
Термины, связанные с этим исследованием
Ключевые слова
Дополнительные соответствующие термины MeSH
- Заболевания центральной нервной системы
- Заболевания нервной системы
- Неврологические проявления
- Нервно-мышечные заболевания
- Нейродегенеративные заболевания
- Нервно-мышечные проявления
- Патологические состояния, анатомические
- Заболевания спинного мозга
- Болезнь двигательных нейронов
- Мышечная атрофия
- Атрофия
- Мышечная Атрофия, Спинальная
Другие идентификационные номера исследования
- 82008
Планирование данных отдельных участников (IPD)
Планируете делиться данными об отдельных участниках (IPD)?
НЕ РЕШЕНО
Описание плана IPD
Обезличенные данные будут доступны после публикации.
Эта информация была получена непосредственно с веб-сайта clinicaltrials.gov без каких-либо изменений. Если у вас есть запросы на изменение, удаление или обновление сведений об исследовании, обращайтесь по адресу register@clinicaltrials.gov. Как только изменение будет реализовано на clinicaltrials.gov, оно будет автоматически обновлено и на нашем веб-сайте. .