Deze pagina is automatisch vertaald en de nauwkeurigheid van de vertaling kan niet worden gegarandeerd. Raadpleeg de Engelse versie voor een brontekst.

Mechanismen van celdood bij spinale spieratrofie

19 februari 2020 bijgewerkt door: Matthew E. R. Butchbach, Ph.D., Nemours Children's Clinic
Spinale musculaire atrofie is een genetisch bepaalde ziekte die motorneuronen in het ruggenmerg aantast en leidt tot spierafbraak en spierzwakte. Het gen waarvan is vastgesteld dat het verantwoordelijk is voor de onderliggende ziekte, wordt het SMN- of survival-motorneuron-gen genoemd. Personen met SMA missen een kopie van het gen of hebben een mutatie in het gen. Hoewel het gen is geïdentificeerd, is het niet helemaal duidelijk hoe het ervoor zorgt dat de motorneuronen afsterven en tot spierafbraak en spierzwakte leiden. De onderzoekers hebben ontdekt dat huidcellen van kinderen met SMA vatbaarder zijn voor celdood wanneer ze worden blootgesteld aan middelen die celdood induceren. In dit protocol willen de onderzoekers de mechanismen bestuderen waardoor deze cellen sterven wanneer ze worden blootgesteld aan deze middelen en hoe dit verband kan houden met het gendefect en de ziekte.

Studie Overzicht

Toestand

Voltooid

Conditie

Gedetailleerde beschrijving

Spinale musculaire atrofie (SMA) is een neuromusculaire ziekte die wordt gekenmerkt door degeneratie van motorneuronen en progressieve spieratrofie. De ziekte is een van de meest voorkomende genetische oorzaken van kindersterfte. Het gen dat verantwoordelijk is voor SMA, survival motor neuron (SMN), komt bij mensen voor als twee bijna identieke kopieën (SMN1 en SMN2). Alleen deletie of mutatie(s) van de telomere kopie van het gen (SMN1) veroorzaakt de ziekte. Van het SMN-eiwit is bekend dat het functioneert bij de assemblage van het RNA-splitsingscomplex, maar het (de) mechanisme(n) waardoor SMN-deficiëntie celdood veroorzaakt bij SMA is niet duidelijk. Het doel op lange termijn is om het (de) mechanisme(n) van de dood van motorneuronen bij SMA te begrijpen en een preventiemiddel te ontwikkelen. Van SMN-eiwit is gerapporteerd dat het enkele overlevingsbevorderende functies heeft in gekweekte cellen. Voorlopige studies tonen aan dat huidfibroblasten van SMA-patiënten gevoeliger zijn voor bepaalde doodsbevorderende stimuli dan controlefibroblasten. De onderzoekers veronderstellen dat het SMN-eiwit direct betrokken is bij celoverleving en dat het verlies van deze overlevingsfunctie van SMA resulteert in de dood van motorneuronen bij SMA. De onderzoekers zullen fibroblasten van SMA-patiënten, fibroblasten van controles zonder SMA, motorneuronachtige cellijnen (zoals NSC-34) en primaire motorneuronculturen van knaagdieren gebruiken als modelsystemen om onze hypothese te testen. De onderzoekers zullen het effect bepalen van expressie van SMN-eiwit bij het reguleren van celdood van SMA-fibroblasten. De onderzoekers zullen de rol van SMN in de overleving van neuronale cellen verder onderzoeken. Ten slotte zullen de onderzoekers de biologische route(s) van SMN-gemedieerde celbescherming bepalen. De resultaten van de voorgestelde onderzoeken zullen inzicht geven in het (de) mechanisme(n) waarmee SMN cellen beschermt tegen dood en hoe een afname van de SMN-functie leidt tot het SMA-fenotype. Uiteindelijk zou de verkregen informatie kunnen leiden tot het ontwikkelen van therapeutische strategieën voor SMA.

Studietype

Observationeel

Inschrijving (Werkelijk)

25

Contacten en locaties

In dit gedeelte vindt u de contactgegevens van degenen die het onderzoek uitvoeren en informatie over waar dit onderzoek wordt uitgevoerd.

Studie Locaties

  • Verenigde Staten
    • Delaware
      • Wilmington, Delaware, Verenigde Staten, 19803
        • Alfred I. DuPont Hospital for Children
    • Florida
      • Jacksonville, Florida, Verenigde Staten, 32207
        • Nemours Children's Specialty Care, Jacksonville

Deelname Criteria

Onderzoekers zoeken naar mensen die aan een bepaalde beschrijving voldoen, de zogenaamde geschiktheidscriteria. Enkele voorbeelden van deze criteria zijn iemands algemene gezondheidstoestand of eerdere behandelingen.

Geschiktheidscriteria

Leeftijden die in aanmerking komen voor studie

Niet ouder dan 21 jaar (Kind, Volwassen)

Accepteert gezonde vrijwilligers

Ja

Geslachten die in aanmerking komen voor studie

Allemaal

Bemonsteringsmethode

Niet-waarschijnlijkheidssteekproef

Studie Bevolking

Deze studie zal kinderen met Spinale Musculaire Atrofie (SMA) inschrijven

Beschrijving

Inclusiecriteria:

  • Diagnose van SMA bevestigd door neuroloog

Uitsluitingscriteria:

  • Niet gezien als patiënt in een deelnemende Nemours-faciliteit

Studie plan

Dit gedeelte bevat details van het studieplan, inclusief hoe de studie is opgezet en wat de studie meet.

Hoe is de studie opgezet?

Ontwerpdetails

Wat meet het onderzoek?

Primaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
SMN-lokalisatie in SMA-fibroblasten
Tijdsspanne: tot 2 jaar
Gevestigde fibroblastlijnen van SMA-patiënten zullen immuungelabeld worden met antilichamen gericht tegen SMN en onderzocht op veranderingen in de nucleaire lokalisatie van SMN in edelstenen.
tot 2 jaar

Secundaire uitkomstmaten

Uitkomstmaat
Maatregel Beschrijving
Tijdsspanne
SMN isoform mRNA-niveaus
Tijdsspanne: tot 2 jaar
De niveaus van SMN- en SMNdelta7-mRNA-transcripten van volledige lengte (zonder exon 7) zullen worden gemeten met behulp van kwantitatieve PCR.
tot 2 jaar
Eiwitniveaus van vermeende SMA fenotypische modifiers
Tijdsspanne: tot 2 jaar
De niveaus van eerder geïdentificeerde modifiers van SMA klinische fenotype (d.w.z. plastine-3 en ZPR-1) zullen worden onderzocht met immunoblot.
tot 2 jaar
cellevensvatbaarheid als reactie op DNA-beschadigende stoffen
Tijdsspanne: tot 2 jaar
De responsiviteit van SMA-fibroblasten op DNA-beschadigende middelen zoals camptothecine, etoposide, bleomycine en actinomycine D zal worden gemeten met behulp van cellevensvatbaarheidstesten
tot 2 jaar
SMN-eiwitniveaus
Tijdsspanne: tot 2 jaar
SMN-eiwitniveaus zullen worden gemeten met immunoblot.
tot 2 jaar
cellevensvatbaarheid als reactie op celdood-inducerende middelen
Tijdsspanne: tot 2 jaar
De responsiviteit van SMA-fibroblasten op celdood-inducerende middelen zoals staurosporine, tunicamycine en waterstofperoxide zal worden onderzocht met behulp van cellevensvatbaarheidstesten.
tot 2 jaar
SMN2 kopie nummer
Tijdsspanne: tot 2 jaar
Het aantal SMN2-kopieën zal worden bepaald door middel van kwantitatieve PCR van genomisch DNA geïsoleerd uit bestaande fibroblastlijnen.
tot 2 jaar

Medewerkers en onderzoekers

Hier vindt u mensen en organisaties die betrokken zijn bij dit onderzoek.

Sponsor

Nemours Children's Clinic

Onderzoekers

  • Hoofdonderzoeker: Matthew ER Butchbach, Ph.D., Nemours Biomedical Research

Publicaties en nuttige links

De persoon die verantwoordelijk is voor het invoeren van informatie over het onderzoek stelt deze publicaties vrijwillig ter beschikking. Dit kan gaan over alles wat met het onderzoek te maken heeft.

Algemene publicaties

Studie record data

Deze datums volgen de voortgang van het onderzoeksdossier en de samenvatting van de ingediende resultaten bij ClinicalTrials.gov. Studieverslagen en gerapporteerde resultaten worden beoordeeld door de National Library of Medicine (NLM) om er zeker van te zijn dat ze voldoen aan specifieke kwaliteitscontrolenormen voordat ze op de openbare website worden geplaatst.

Bestudeer belangrijke data

Studie start

1 mei 2008

Primaire voltooiing (Werkelijk)

1 februari 2020

Studie voltooiing (Werkelijk)

1 februari 2020

Studieregistratiedata

Eerst ingediend

13 december 2012

Eerst ingediend dat voldeed aan de QC-criteria

18 december 2012

Eerst geplaatst (Schatting)

21 december 2012

Updates van studierecords

Laatste update geplaatst (Werkelijk)

21 februari 2020

Laatste update ingediend die voldeed aan QC-criteria

19 februari 2020

Laatst geverifieerd

1 februari 2020

Meer informatie

Termen gerelateerd aan deze studie

Trefwoorden

Aanvullende relevante MeSH-voorwaarden

Andere studie-ID-nummers

  • 82008

Plan Individuele Deelnemersgegevens (IPD)

Bent u van plan om gegevens van individuele deelnemers (IPD) te delen?

ONBESLIST

Beschrijving IPD-plan

Geanonimiseerde gegevens zullen na publicatie beschikbaar worden gesteld.

Deze informatie is zonder wijzigingen rechtstreeks van de website clinicaltrials.gov gehaald. Als u verzoeken heeft om uw onderzoeksgegevens te wijzigen, te verwijderen of bij te werken, neem dan contact op met register@clinicaltrials.gov. Zodra er een wijziging wordt doorgevoerd op clinicaltrials.gov, wordt deze ook automatisch bijgewerkt op onze website .

Klinische onderzoeken op Spinale spieratrofie

Zoek naar vergelijkbare onderzoeken

Sponsors en medewerkers

Medische omstandigheden

Geneesmiddelinterventies

CROs by country

CROs in Thailand

Voorwaarden

Zeldzame ziekten

Geneesmiddelinterventies

Voedingssupplementen

Sponsor / medewerkers

Locaties

3
Abonneren