Mekanismer for celledød i spinal muskelatrofi

Spinal muskelatrofi (SMA) er en neuromuskulær sygdom karakteriseret ved degeneration af motoriske neuroner og progressiv muskelatrofi. Sygdommen er en af ​​de mest almindelige genetiske årsager til spædbørnsdød. Genet ansvarligt for SMA, survival motor neuron (SMN), eksisterer hos mennesker som to næsten identiske kopier (SMN1 og SMN2). Kun deletion eller mutation(er) af den telomere kopi af genet (SMN1) forårsager sygdommen. SMN-proteinet har været kendt for at fungere ved samling af RNA-splejsningskomplekset, men mekanismen/mekanismerne, hvorved SMN-mangel forårsager celledød i SMA, er ikke klar. Det langsigtede mål er at forstå mekanismen/mekanismerne bag motorneurondød i SMA og udvikle et middel til forebyggelse. SMN-protein er blevet rapporteret at have nogle overlevelsesfremmende funktioner i dyrkede celler. Foreløbige undersøgelser viser, at hudfibroblaster fra SMA-patienter er mere følsomme over for visse dødsfremmende stimuli end kontrolfibroblaster. Forskerne antager, at SMN-proteinet er direkte involveret i celleoverlevelse, og at tab af denne overlevelsesfunktion af SMA resulterer i motorneurondød i SMA. Forskerne vil bruge fibroblaster fra SMA-patienter, fibroblaster fra kontroller uden SMA, motorneuronlignende cellelinjer (såsom NSC-34) og primære motorneuronkulturer fra gnavere som modelsystemer til at teste vores hypotese. Forskerne vil bestemme effekten af ​​ekspression af SMN-protein til regulering af celledød af SMA-fibroblaster. Efterforskerne vil yderligere undersøge SMN's rolle i neuronal celleoverlevelse. Endelig vil efterforskerne bestemme biologiske vej(e) for SMN-medieret cellebeskyttelse. Resultater fra de foreslåede undersøgelser vil give indsigt i den eller de mekanismer, hvormed SMN beskytter celler mod død, og hvordan et fald i SMN-funktionen fører til SMA-fænotypen. I sidste ende kan den opnåede information føre til udvikling af terapeutiske strategier for SMA.