Mekanismer för celldöd i spinal muskelatrofi

Spinal muskelatrofi (SMA) är en neuromuskulär sjukdom som kännetecknas av degeneration av motorneuroner och progressiv muskelatrofi. Sjukdomen är en av de vanligaste genetiska orsakerna till spädbarnsdöd. Genen som är ansvarig för SMA, survival motor neuron (SMN), finns hos människor som två nästan identiska kopior (SMN1 och SMN2). Endast deletion eller mutation(er) av den telomera kopian av genen (SMN1) orsakar sjukdomen. SMN-proteinet har varit känt för att fungera vid sammansättning av RNA-splitsningskomplexet, men mekanismen/mekanismerna genom vilka SMN-brist orsakar celldöd i SMA är inte klara. Det långsiktiga målet är att förstå mekanismen/mekanismerna för motorneurondöd i SMA och utveckla ett sätt att förebygga. SMN-protein har rapporterats ha vissa överlevnadsfrämjande funktioner i odlade celler. Preliminära studier visar att hudfibroblaster från SMA-patienter är mer känsliga för viss dödsfrämjande stimuli än kontrollfibroblaster. Forskarna antar att SMN-proteinet är direkt involverat i cellöverlevnad och att förlust av denna överlevnadsfunktion av SMA resulterar i motorneurondöd i SMA. Utredarna kommer att använda fibroblaster från SMA-patienter, fibroblaster från kontroller utan SMA, motorneuronliknande cellinjer (som NSC-34) och primära motorneuronkulturer från gnagare som modellsystem för att testa vår hypotes. Utredarna kommer att bestämma effekten av uttryck av SMN-protein vid reglering av celldöd hos SMA-fibroblaster. Utredarna kommer ytterligare att undersöka rollen av SMN i neuronal cellöverlevnad. Slutligen kommer utredarna att bestämma biologiska vägar för SMN-medierat cellskydd. Resultaten från de föreslagna studierna kommer att ge insikt i mekanismen/mekanismerna genom vilka SMN skyddar celler från död och hur en minskning av SMN-funktionen leder till SMA-fenotypen. I slutändan kan den erhållna informationen leda till utveckling av terapeutiska strategier för SMA.