Mekanismer for celledød i spinal muskelatrofi

Spinal muskelatrofi (SMA) er en nevromuskulær sykdom karakterisert ved degenerasjon av motoriske nevroner og progressiv muskelatrofi. Sykdommen er en av de vanligste genetiske årsakene til spedbarnsdød. Genet ansvarlig for SMA, survival motor neuron (SMN), eksisterer hos mennesker som to nesten identiske kopier (SMN1 og SMN2). Bare sletting eller mutasjon(er) av den telomere kopien av genet (SMN1) forårsaker sykdommen. SMN-proteinet har vært kjent for å fungere ved sammenstilling av RNA-spleisingskomplekset, men mekanismen(e) som SMN-mangel forårsaker celledød i SMA er ikke klare. Det langsiktige målet er å forstå mekanismen(e) for motorneurondød i SMA og utvikle et middel for forebygging. SMN-protein har blitt rapportert å ha noen overlevelsesfremmende funksjoner i dyrkede celler. Foreløpige studier viser at hudfibroblaster fra SMA-pasienter er mer følsomme for visse dødsfremmende stimuli enn kontrollfibroblaster. Etterforskerne antar at SMN-proteinet er direkte involvert i celleoverlevelse og at tap av denne overlevelsesfunksjonen til SMA resulterer i motorneurondød i SMA. Etterforskerne vil bruke fibroblaster fra SMA-pasienter, fibroblaster fra kontroller uten SMA, motorneuronlignende cellelinjer (som NSC-34) og primære motorneuronkulturer fra gnagere som modellsystemer for å teste hypotesen vår. Etterforskerne vil bestemme effekten av ekspresjon av SMN-protein i regulering av celledød av SMA-fibroblaster. Etterforskerne vil videre undersøke rollen til SMN i nevroncelleoverlevelse. Til slutt vil etterforskerne bestemme biologiske vei(er) for SMN-mediert cellebeskyttelse. Resultater fra de foreslåtte studiene vil gi innsikt i mekanismen(e) som SMN beskytter celler fra død og hvordan en reduksjon i SMN-funksjon fører til SMA-fenotypen. Til syvende og sist kan den innhentede informasjonen føre til utvikling av terapeutiske strategier for SMA.