Клеточная иммунотерапия после химиотерапии при лечении пациентов с рецидивирующими неходжкинскими лимфомами, хроническим лимфолейкозом или В-клеточным пролимфоцитарным лейкозом

Критерии включения:

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ ЭКРАНИРОВАНИЯ:

• Обзор патологии COH подтверждает, что диагностический материал участника исследования соответствует рецидивирующим/прогрессирующим/остаточным В-клеточным лимфопролиферативным новообразованиям, как указано ниже, И участник исследования не имеет права или отказывается от протокола COH IRB № 13277; кроме того, положительный результат на CD19 должен быть задокументирован в патологоанатомическом отчете, если участник исследования ранее получал терапию, нацеленную на CD19; тем не менее, не требуется, чтобы анализ на CD19 выполнял патологоанатом КОГ.

  • Уровень заболевания 1 (НХЛ): неклассифицируемая лимфома высокой степени злокачественности, мантийно-клеточная лимфома, фолликулярная лимфома, диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома (ДВККЛ) и все ее подтипы, лимфома Беркитта (БЛ), В-клеточная лимфома маргинальной зоны, волосатоклеточный лейкоз, лимфоплазмоцитарная лимфома, неклассифицируемая В-клеточная лимфома с признаками, промежуточными между DLBCL и BL, неклассифицируемая B-клеточная лимфома с признаками, промежуточными между DLBCL и классической лимфомой Ходжкина, а также те участники исследования, которые либо отказались, либо не соответствовали требованиям для COH IRB Protocol No. 13277, или которые собрали аутологичные Т-клетки для COH IRB Protocol № 13277, но затем стали непригодными для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (HSCT), или участники, у которых возник рецидив после предшествующей Т-клеточной терапии по протоколу COH IRB № 09174 или 12224, могут быть включены в это исследование.
  • Уровень заболеваний 2 (ХЛЛ/ПЛЛ/ХЛЛ): хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз (ПЛЛ) и малая лимфоцитарная лимфома (МЛЛ)
• Статус производительности Карновского (KPS) >= 70%
• Ожидаемая продолжительность жизни >= 16 недель на момент скрининга
• Влияние CD19R(EQ)28zeta/EGFRt+ ТКМ или CD19R(EQ)28zeta/EGFRt+ TN/MEM на развивающийся плод неизвестно; по этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контроля над рождаемостью или воздержание) до включения в исследование и в течение шести месяцев после продолжительности участия в исследовании; если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

• Все субъекты должны иметь способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие

  • Примечание. Для участников исследования, которые не говорят по-английски, может быть использована краткая форма согласия с сертифицированным переводчиком COH для продолжения скрининга и лейкафереза, пока обрабатывается запрос на переведенное полное согласие; однако участнику исследования разрешается приступать к лимфодеплеции и инфузии Т-клеток только после подписания переведенной формы полного согласия.
• ПРОТОКОЛ-КОНКРЕТНЫЕ КРИТЕРИИ:
• Обзор патологии КОГ подтверждает, что диагностический материал участника исследования соответствует лимфопролиферативному В-клеточному новообразованию.
• Документирование рецидива/прогрессирования/остаточного заболевания после предшествующей терапии
• Отрицательный сывороточный тест на беременность для женщин детородного возраста
• Клиренс креатинина (CrCl) до лечения >= 60 мл/мин (мин), рассчитанный по методу Кокрофта-Голта.
• Пациенты должны иметь уровень билирубина в сыворотке крови < 2,0 мг/дл.
• Пациенты должны иметь аланинаминотрансферазу (АЛТ) и аспартатаминотрансферазу (АСТ) = < 2,5 раза выше установленного верхнего предела нормы
• Фракция выброса, измеренная с помощью эхокардиограммы или многоканального сканирования (MUGA), > 45% (оценка в течение 6 недель после скрининга не требует повторения)
• ПРАВО ДЛЯ ПРОВЕДЕНИЯ ЗАБОРА МОНОЯДЕРНЫХ КЛЕТОК ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ (PBMC)
• Участник исследования должен иметь соответствующий венозный доступ
• Участнику исследования должно быть не менее 2 недель после получения последней дозы иммунодепрессантов (например, ингибиторы кальциневрина, метотрексат, иммуносупрессивные антитела и др.)
• Последняя доза предшествующей химиотерапии, иммунотерапии или облучения должна быть принята не менее чем за 2 недели до процедуры лейкафереза.
• Последняя доза цитотоксических химиотерапевтических средств, не считающихся лимфотоксическими, должна быть введена не менее чем за неделю до процедуры лейкафереза; пероральные химиотерапевтические средства, включая леналидомид и ибрутиниб, разрешены, если до лейкафереза ​​прошло не менее 3 периодов полувыведения
• Последняя доза лимфотоксических химиотерапевтических агентов (например, циклофосфан, ифосфамид, бендамустин и др.) должно быть не менее чем за 2 недели до процедуры лейкафереза
• Последняя доза исследуемых агентов должна быть введена не менее чем за 2 недели до процедуры лейкафереза, за исключением случаев, когда документально подтверждено отсутствие реакции или прогрессирования заболевания на экспериментальную терапию, и до лейкафереза ​​должно пройти не менее 3 периодов полувыведения.
• Примечание: исключения могут быть сделаны по усмотрению главного исследователя (PI)/исследовательской группы.
• ВОЗМОЖНОСТЬ ПОДВЕРГАТЬ ЛИМФОДЕПЛЕЦИИ:
• Участник исследования имеет высвобожденный криоконсервированный продукт Т-клеток для инфузий Т-клеток примерно в день 0.
• Участник исследования должен быть не менее чем за 2 недели до получения последней дозы исследуемого агента.
• Последняя доза цитотоксических химиотерапевтических средств, не считающихся лимфотоксическими, должна быть введена не менее чем за неделю до лимфодеплеции; пероральные химиотерапевтические средства, включая леналидомид и ибрутиниб, разрешены, если до лимфодеплеции прошло не менее 3 периодов полувыведения
• Последняя доза лимфотоксических химиотерапевтических агентов (например, циклофосфамид, ифосфамид, бендамустин и т. д.) должно быть не менее чем за 2 недели до лимфодеплеции
• Токсичность, связанная с предшествующей терапией, должна либо вернуться к =< степени 3 исходного уровня, либо считаться необратимой.
• КПС >= 70%
• Участники с репродуктивным потенциалом должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции на протяжении всего лечения и в течение как минимум 8 недель после инфузии Т-клеток.
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) > 0,75
• Тромбоциты > 50 тыс. без фактора роста или трансфузионной поддержки в течение как минимум недели
• Не требует дополнительного кислорода или механической вентиляции, насыщение кислородом 90% или выше на комнатном воздухе
• Не требующие прессорной поддержки, не имеющие симптоматических сердечных аритмий
• Сохранение функции почек, уровень креатинина в сыворотке НЕ повышался более чем в 2 раза по сравнению с нормой.
• Общий билирубин = < 2,0 мг/дл
• Участник исследования без клинически значимой энцефалопатии/новых очаговых дефицитов
• Отсутствие клинических признаков неконтролируемого активного инфекционного процесса
• (КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ НА ВРЕМЯ ИНФУЗИИ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АУТОЛОГИЧНЫХ Т-КЛЕТОК): Участник исследования завершил предписанную лимфодеплецию
• (КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ВО ВРЕМЯ ИНФУЗИИ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АУТОЛОГИЧНЫХ Т-КЛЕТОК): Не требуется дополнительный кислород или искусственная вентиляция легких, насыщение кислородом 90% или выше на комнатном воздухе
• (КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ВО ВРЕМЯ ИНФУЗИИ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АУТОЛОГИЧНЫХ Т-КЛЕТОК): Отсутствие потребности в прессорной поддержке, отсутствие симптоматических сердечных аритмий
• (КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ВО ВРЕМЯ ИНФУЗИИ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АУТОЛОГИЧНЫХ Т-КЛЕТОК): Сохранение почечной функции, уровень креатинина в сыворотке НЕ повышался более чем в 2 раза выше нормы
• (КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ВО ВРЕМЯ ИНФУЗИИ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АУТОЛОГИЧНЫХ Т-КЛЕТОК): Общий билирубин = < 2,0 мг/дл
• (КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ НА ВРЕМЯ ИНФУЗИИ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АУТОЛОГИЧНЫХ Т-КЛЕТОК): Участник исследования без клинически значимой энцефалопатии/новых очаговых дефицитов
• (КРИТЕРИИ ПРИЕМЛЕМОСТИ ВО ВРЕМЯ ИНФУЗИИ ГЕНЕТИЧЕСКИ МОДИФИЦИРОВАННЫХ АУТОЛОГИЧНЫХ Т-КЛЕТОК): Отсутствие клинических признаков неконтролируемого активного инфекционного процесса

Критерий исключения:

• КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ ИЗ ЭКРАНИРОВАНИЯ:
• Участники исследования, получившие обогащенный памятью CD19R(EQ):CD28:zeta/EGFRt+ на IRB#13277
• Участники исследования с любым неконтролируемым заболеванием, включая текущую или активную инфекцию, симптоматическую застойную сердечную недостаточность, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, плохо контролируемое заболевание легких или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования
• Участники исследования с известной активной инфекцией гепатита В или С; участники исследования, которые являются серопозитивными на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) на основании тестирования, проведенного в течение 4 недель после скрининга; участники исследования с любыми признаками симптомов активной инфекции, положительными посевами крови или радиологическими признаками инфекций
• Участники исследования с наличием других активных злокачественных новообразований; тем не менее, участники исследования с историей предшествующего злокачественного новообразования, пролеченные в течение 2 лет с лечебной целью и в полной ремиссии, имеют право на участие.
• Беременные и кормящие женщины
• ИСКЛЮЧЕНИЯ ДЛЯ КОНКРЕТНОГО ИССЛЕДОВАНИЯ:
• Неспособность участника исследования понять основные элементы протокола и/или риски/преимущества участия в этой фазе I исследования
• Участники исследования с острым лимфобластным лейкозом/лимфомой из предшественников В-клеток или дискразиями плазматических клеток
• Любые известные противопоказания для циклофосфамида, флударабина, этопозида, бендамустина, цетуксимаба или тоцилизумаба.

• Зависимость от кортикостероидов

  • Стероидная зависимость может быть определена как хроническая медицинская потребность в более чем 5 мг преднизолона (или эквивалентных доз других системных стероидов) в день; следует избегать более высоких доз, по крайней мере, за 3 дня до лейкафереза ​​и, опять же, по крайней мере за 3 дня до инфузии Т-клеток и в течение как минимум 3 месяцев после инфузии Т-клеток, если нет медицинских показаний для лечения новой токсичности.
  • Примечание: разрешены местные и ингаляционные кортикостероиды в стандартных дозах и физиологическая заместительная терапия для лиц с надпочечниковой недостаточностью.
• Активное аутоиммунное заболевание, требующее системной иммуносупрессивной терапии.
• Субъекты, которые, по мнению исследователя, могут не соответствовать требованиям мониторинга безопасности исследования.