Imunoterapia celular após quimioterapia no tratamento de pacientes com linfomas não Hodgkin recorrentes, leucemia linfocítica crônica ou leucemia pró-linfocítica de células B

Critério de inclusão:

• CRITÉRIOS DE INCLUSÃO DE TRIAGEM:

• A revisão da patologia COH confirma que o material de diagnóstico do participante da pesquisa é consistente com neoplasias linfoproliferativas de células B recorrentes/progressivas/residuais conforme listado abaixo E o participante da pesquisa não é elegível ou recusa o protocolo COH IRB nº 13277; além disso, a positividade de CD19 deve ser documentada em um relatório de patologia se o participante da pesquisa recebeu anteriormente terapia direcionada a CD19; no entanto, não é um requisito que o teste de CD19 seja realizado por um patologista de COH

  • Estrato 1 da doença (NHL): linfoma de alto grau inclassificável, linfoma de células do manto, linfoma folicular, linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e todos os seus subtipos, linfoma de Burkitt (BL), linfoma de células B de zona marginal, leucemia de células pilosas, linfoma linfoplasmocítico, linfoma de células B inclassificável com características intermediárias entre DLBCL e BL, linfoma de células B inclassificável com características intermediárias entre DLBCL e linfoma de Hodgkin clássico, e os participantes da pesquisa que recusaram ou não eram elegíveis para COH IRB Protocol No. 13277, ou que coletaram células T autólogas para protocolo COH IRB nº 13277, mas depois se tornaram inelegíveis para transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas (HSCT) ou participantes que tiveram recaída após terapia anterior com células T em protocolo COH IRB nº 09174 ou 12224 podem ser inscritos neste estudo
  • Estrato 2 da doença (CLL/PLL/SLL): leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia prolinfocítica de células B (PLL) e linfoma linfocítico pequeno (SLL)
• Status de desempenho de Karnofsky (KPS) >= 70%
• Expectativa de vida >= 16 semanas no momento da triagem
• Os efeitos de CD19R(EQ)28zeta/EGFRt+ TCM ou CD19R(EQ)28zeta/EGFRt+ TN/MEM no feto em desenvolvimento são desconhecidos; por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade ou abstinência) antes da entrada no estudo e por seis meses após a duração da participação no estudo; se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação no estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente

• Todos os sujeitos devem ter a capacidade de entender e a vontade de assinar um consentimento informado por escrito

  • Nota: Para os participantes da pesquisa que não falam inglês, um formulário de consentimento curto pode ser usado com um intérprete/tradutor certificado pelo COH para prosseguir com a triagem e leucaférese, enquanto a solicitação de consentimento completo traduzido é processada; no entanto, o participante da pesquisa pode prosseguir com a linfodepleção e a infusão de células T somente depois que o formulário de consentimento completo traduzido for assinado
• CRITÉRIOS ESPECÍFICOS DO PROTOCOLO:
• A revisão da patologia COH confirma que o material de diagnóstico do participante da pesquisa é consistente com uma neoplasia linfoproliferativa de células B
• Documentação de recorrência/progressão/doença residual após terapia anterior
• Teste de gravidez com soro negativo para mulheres com potencial para engravidar
• Uma depuração de creatinina pré-tratamento (CrCl) de >= 60 mL/minuto (min), calculada por Cockcroft Gault
• Os pacientes devem ter bilirrubina sérica = < 2,0 mg/dl
• Os pacientes devem ter uma alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) = < 2,5 vezes os limites superiores normais da instituição
• Fração de ejeção medida por ecocardiograma ou varredura de aquisição múltipla (MUGA) > 45% (a avaliação dentro de 6 semanas após a triagem não precisa ser repetida)
• ELEGIBILIDADE PARA CONTINUAR COM A COLETA DE CÉLULAS MONONUCLEARS DE SANGUE PERIFÉRICO (PBMC)
• O participante da pesquisa deve ter acesso venoso apropriado
• O participante da pesquisa deve estar a pelo menos 2 semanas de ter recebido a última dose de medicamentos imunossupressores (p. inibidores de calcineurina, metotrexato, anticorpos imunossupressores, etc.)
• A última dose de quimioterapia, imunoterapia ou radiação prévia deve ser pelo menos 2 semanas antes do procedimento de leucaférese
• A última dose de quimioterápicos citotóxicos não considerados linfotóxicos deve ser pelo menos uma semana antes do procedimento de leucaférese; agentes quimioterápicos orais, incluindo lenalidomida e ibrutinibe, são permitidos se pelo menos 3 meias-vidas tiverem decorrido antes da leucaférese
• A última dose de agentes quimioterapêuticos linfotóxicos (p. ciclofosfamida, ifosofamida, bendamustina, etc) deve ser pelo menos 2 semanas antes do procedimento de leucaférese
• A última dose de agentes experimentais deve ser pelo menos 2 semanas antes do procedimento de leucaférese, a menos que nenhuma resposta ou progressão da doença seja documentada na terapia experimental e pelo menos 3 meias-vidas devem ter decorrido antes da leucaférese
• Observação: exceções podem ser feitas a critério do investigador principal (PI)/equipe de estudo
• ELEGIBILIDADE PARA SE SUBMETER A LINFODEPLEÇÃO:
• O participante da pesquisa tem um produto de células T criopreservado liberado para infusões de células T aproximadamente no dia 0
• O participante da pesquisa deve ter pelo menos 2 semanas antes de ter recebido a última dose do agente experimental
• A última dose de quimioterápicos citotóxicos não considerados linfotóxicos deve ser pelo menos uma semana antes da linfodepleção; agentes quimioterápicos orais, incluindo lenalidomida e ibrutinibe, são permitidos se pelo menos 3 meias-vidas tiverem decorrido antes da linfodepleção
• A última dose de agentes quimioterapêuticos linfotóxicos (p. ciclofosfamida, ifosofamida, bendamustina, etc) deve ser pelo menos 2 semanas antes da linfodepleção
• A toxicidade relacionada à terapia anterior deve ter retornado para =< grau 3, linha de base, ou considerada irreversível
• KPS >= 70%
• Os participantes com potencial reprodutivo devem concordar em usar e utilizar um método contraceptivo adequado durante o tratamento e por pelo menos 8 semanas após a infusão de células T
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) > 0,75
• Plaquetas > 50 K sem fator de crescimento ou suporte transfusional por pelo menos uma semana
• Não requer oxigênio suplementar ou ventilação mecânica, saturação de oxigênio de 90% ou mais em ar ambiente
• Não requer suporte pressor, não apresenta arritmias cardíacas sintomáticas
• Preservação da função renal, a creatinina sérica NÃO aumentou mais de 2 vezes acima da faixa normal
• Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL
• Participante da pesquisa sem encefalopatia clinicamente significativa/novos déficits focais
• Nenhuma evidência clínica de processo infeccioso ativo descontrolado
• (CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE NO MOMENTO DA INFUSÃO DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS GENETICAMENTE MODIFICADAS): O participante da pesquisa completou a linfodepleção prescrita
• (CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE NO MOMENTO DA INFUSÃO DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS GENETICAMENTE MODIFICADAS): Não requer oxigênio suplementar ou ventilação mecânica, saturação de oxigênio 90% ou superior em ar ambiente
• (CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE NO MOMENTO DA INFUSÃO DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS GENETICAMENTE MODIFICADAS): Não necessitar de suporte pressor, não apresentar arritmias cardíacas sintomáticas
• (CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE NO MOMENTO DA INFUSÃO DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS GENETICAMENTE MODIFICADAS): Preservação da função renal, creatinina sérica NÃO aumentou mais de 2 vezes acima da faixa normal
• (CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE NO MOMENTO DA INFUSÃO DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS GENETICAMENTE MODIFICADAS): Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL
• (CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE NO MOMENTO DA INFUSÃO DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS GENETICAMENTE MODIFICADAS): Participante da pesquisa sem encefalopatia clinicamente significativa/novos déficits focais
• (CRITÉRIOS DE ELEGIBILIDADE NO MOMENTO DA INFUSÃO DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS GENETICAMENTE MODIFICADAS): Nenhuma evidência clínica de processo infeccioso ativo descontrolado

Critério de exclusão:

• CRITÉRIOS DE EXCLUSÃO DE TRIAGEM:
• Participantes da pesquisa que receberam CD19R(EQ):CD28:zeta/EGFRt+ com memória enriquecida no IRB#13277
• Participantes da pesquisa com qualquer doença não controlada, incluindo infecção em curso ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença pulmonar mal controlada ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
• Participantes da pesquisa com infecção ativa conhecida por hepatite B ou C; participantes da pesquisa que são soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) com base em testes realizados dentro de 4 semanas após a triagem; participantes da pesquisa com quaisquer sinais de sintomas de infecção ativa, hemoculturas positivas ou evidência radiológica de infecções
• Participantes da pesquisa com presença de outra neoplasia ativa; no entanto, os participantes da pesquisa com histórico de malignidade anterior tratados dentro de 2 anos com intenção curativa e em remissão completa são elegíveis
• Mulheres grávidas e lactantes
• EXCLUSÕES ESPECÍFICAS DO ESTUDO:
• Falha do participante da pesquisa em entender os elementos básicos do protocolo e/ou os riscos/benefícios de participar deste estudo de fase I
• Participantes da pesquisa com leucemia/linfoma linfoblástico agudo precursor de células B ou discrasias de células plasmáticas
• Quaisquer contraindicações conhecidas para ciclofosfamida, fludarabina, etoposido, bendamustina, cetuximabe ou tocilizumabe

• Dependência de corticosteróides

  • A dependência de esteróides pode ser definida como uma necessidade médica maior que 5 mg de prednisona (ou doses equivalentes de outros esteróides sistêmicos) por dia, cronicamente; doses mais altas devem ser evitadas por pelo menos 3 dias antes da leucaférese e, novamente, por pelo menos 3 dias antes da infusão de células T e até pelo menos 3 meses após a infusão de células T, a menos que indicado clinicamente para tratar uma nova toxicidade
  • Nota: são permitidos corticosteroides tópicos e inalatórios em doses padrão e reposição fisiológica para indivíduos com insuficiência adrenal
• Doença autoimune ativa que requer terapia imunossupressora sistêmica
• Indivíduos que, na opinião do investigador, podem não ser capazes de cumprir os requisitos de monitoramento de segurança do estudo