Inmunoterapia celular después de la quimioterapia en el tratamiento de pacientes con linfomas no Hodgkin recurrentes, leucemia linfocítica crónica o leucemia prolinfocítica de células B

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN DE TAMIZAJE:

• La revisión patológica de COH confirma que el material de diagnóstico del participante de la investigación es compatible con las neoplasias linfoproliferativas de células B recurrentes/progresivas/residuales que se enumeran a continuación Y el participante de la investigación no es elegible para el Protocolo n.º 13277 del IRB de COH o lo rechaza; además, la positividad de CD19 debe documentarse en un informe de patología si el participante de la investigación recibió previamente una terapia dirigida a CD19; sin embargo, no es un requisito que la prueba de CD19 sea realizada por un patólogo de COH

  • Estrato de enfermedad 1 (LNH): linfoma de alto grado inclasificable, linfoma de células del manto, linfoma folicular, linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y todos sus subtipos, linfoma de Burkitt (BL), linfoma de células B de la zona marginal, leucemia de células pilosas, linfoma linfoplasmocitario, linfoma de células B inclasificable con características intermedias entre DLBCL y BL, linfoma de células B inclasificable con características intermedias entre DLBCL y linfoma de Hodgkin clásico, y aquellos participantes de la investigación que rechazaron o no fueron elegibles para el Protocolo n.º 13277 de COH IRB, o que recogieron células T autólogas para el protocolo COH IRB n.° 13277 pero luego dejaron de ser elegibles para el trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (HSCT) o los participantes que recayeron después de una terapia previa con células T en el protocolo COH IRB n.° 09174 o 12224 pueden inscribirse en este estudio
  • Estrato de enfermedad 2 (CLL/PLL/SLL): leucemia linfocítica crónica (CLL) y leucemia prolinfocítica de células B (PLL) y linfoma de linfocitos pequeños (SLL)
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) de >= 70 %
• Esperanza de vida >= 16 semanas en el momento de la selección
• Se desconocen los efectos de CD19R(EQ)28zeta/EGFRt+ TCM o CD19R(EQ)28zeta/EGFRt+ TN/MEM en el feto en desarrollo; por esta razón, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera o abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante los seis meses posteriores a la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato

• Todos los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un consentimiento informado por escrito.

  • Nota: Para los participantes de la investigación que no hablan inglés, se puede usar un formulario de consentimiento breve con un intérprete/traductor certificado de COH para proceder con la evaluación y la leucoféresis, mientras se procesa la solicitud de un consentimiento completo traducido; sin embargo, el participante de la investigación puede continuar con la infusión de células T y el agotamiento de los linfocitos solo después de firmar el formulario de consentimiento completo traducido.
• CRITERIOS ESPECÍFICOS DEL PROTOCOLO:
• La revisión patológica de COH confirma que el material de diagnóstico del participante de la investigación es compatible con una neoplasia de células B linfoproliferativas
• Documentación de recurrencia/progresión/enfermedad residual después de la terapia previa
• Prueba de embarazo en suero negativa para mujeres en edad fértil
• Un aclaramiento de creatinina (CrCl) previo al tratamiento de >= 60 ml/minuto (min), calculado por Cockcroft Gault
• Los pacientes deben tener una bilirrubina sérica =< 2,0 mg/dl
• Los pacientes deben tener una alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 veces los límites superiores institucionales de normalidad
• Fracción de eyección medida por ecocardiograma o escaneo de adquisición multigated (MUGA)> 45% (no es necesario repetir la evaluación dentro de las 6 semanas posteriores a la selección)
• ELEGIBILIDAD PARA PROCEDER A LA RECOLECCIÓN DE CÉLULAS MONONUCLEARES DE SANGRE PERIFÉRICA (PBMC)
• El participante de la investigación debe tener un acceso venoso adecuado
• El participante de la investigación debe tener al menos 2 semanas de haber recibido la última dosis de medicamentos inmunosupresores (p. inhibidores de la calcineurina, metotrexato, anticuerpos inmunosupresores, etc.)
• La última dosis de quimioterapia, inmunoterapia o radiación previa debe ser al menos 2 semanas antes del procedimiento de leucaféresis.
• La última dosis de agentes quimioterapéuticos citotóxicos que no se consideren linfotóxicos debe ser por lo menos una semana antes del procedimiento de leucoféresis; los agentes quimioterapéuticos orales, incluidos lenalidomida e ibrutinib, están permitidos si han transcurrido al menos 3 semividas antes de la leucaféresis
• La última dosis de agentes quimioterapéuticos linfotóxicos (p. ciclofosfamida, ifosofamida, bendamustina, etc.) debe ser al menos 2 semanas antes del procedimiento de leucaféresis
• La última dosis de los agentes en investigación debe ser al menos 2 semanas antes del procedimiento de leucoféresis, a menos que no se documente una respuesta o progresión de la enfermedad en la terapia experimental y deben haber transcurrido al menos 3 semividas antes de la leucoféresis.
• Nota: se pueden hacer excepciones a discreción del investigador principal (PI)/equipo de estudio
• ELEGIBILIDAD PARA SOMETERSE A LINFODEPLECIMIENTO:
• El participante de la investigación tiene un producto de células T criopreservadas liberado para infusiones de células T aproximadamente el día 0
• El participante de la investigación debe estar al menos 2 semanas después de haber recibido la última dosis del agente en investigación.
• La última dosis de agentes quimioterapéuticos citotóxicos que no se consideren linfotóxicos debe ser al menos una semana antes de la depleción de linfocitos; los agentes quimioterapéuticos orales, incluidos lenalidomida e ibrutinib, están permitidos si han transcurrido al menos 3 semividas antes de la depleción de linfocitos
• La última dosis de agentes quimioterapéuticos linfotóxicos (p. ciclofosfamida, ifosofamida, bendamustina, etc.) debe ser de al menos 2 semanas antes de la depleción de linfocitos
• La toxicidad relacionada con la terapia anterior debe haber regresado a =< grado 3, al inicio o considerarse irreversible
• KPS >= 70%
• Los participantes con potencial reproductivo deben aceptar usar y utilizar un método anticonceptivo adecuado durante el tratamiento y durante al menos 8 semanas después de la infusión de células T.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 0,75
• Plaquetas > 50 K sin factor de crecimiento ni soporte transfusional durante al menos una semana
• No requiere oxígeno suplementario o ventilación mecánica, saturación de oxígeno del 90 % o más en el aire de la habitación
• No requerir soporte presor, no tener arritmias cardíacas sintomáticas
• Preservación de la función renal, la creatinina sérica NO aumentó más de 2 veces por encima del rango normal
• Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL
• Participante de la investigación sin encefalopatía clínicamente significativa/nuevos déficits focales
• Sin evidencia clínica de proceso infeccioso activo no controlado
• (CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD EN EL MOMENTO DE LA INFUSIÓN DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS MODIFICADAS GENÉTICAMENTE): El participante de la investigación ha completado la reducción de linfocitos prescrita
• (CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD EN EL MOMENTO DE LA INFUSIÓN DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS MODIFICADAS GENÉTICAMENTE): No requiere oxígeno suplementario ni ventilación mecánica, saturación de oxígeno del 90 % o más en el aire de la habitación
• (CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD AL MOMENTO DE LA INFUSIÓN DE CELULAS T AUTÓLOGAS MODIFICADAS GENÉTICAMENTE): No requerir soporte presor, no tener arritmias cardíacas sintomáticas
• (CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD EN EL MOMENTO DE LA INFUSIÓN DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS MODIFICADAS GENÉTICAMENTE): Preservación de la función renal, la creatinina sérica NO aumentó más de 2 veces por encima del rango normal
• (CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD AL MOMENTO DE LA INFUSIÓN DE CELULAS T AUTÓLOGAS MODIFICADAS GENÉTICAMENTE): Bilirrubina total =< 2,0 mg/dL
• (CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD EN EL MOMENTO DE LA INFUSIÓN DE CÉLULAS T AUTÓLOGAS MODIFICADAS GENÉTICAMENTE): Participante de la investigación sin encefalopatía clínicamente significativa/nuevos déficits focales
• (CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD EN EL MOMENTO DE LA INFUSIÓN DE CELULAS T AUTÓLOGAS MODIFICADAS GENÉTICAMENTE): Sin evidencia clínica de proceso infeccioso activo no controlado

Criterio de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN DE DETECCIÓN:
• Participantes de la investigación que recibieron CD19R(EQ) enriquecido con memoria:CD28:zeta/EGFRt+ en IRB#13277
• Participantes de la investigación con cualquier enfermedad no controlada, incluida infección en curso o activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad pulmonar mal controlada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Participantes de la investigación con infección activa conocida por hepatitis B o C; participantes de la investigación que son seropositivos para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) según las pruebas realizadas dentro de las 4 semanas posteriores a la selección; participantes de la investigación con signos o síntomas de infección activa, hemocultivos positivos o evidencia radiológica de infecciones
• Participantes de la investigación con presencia de otra malignidad activa; sin embargo, los participantes de la investigación con antecedentes de neoplasias malignas previas tratadas dentro de los 2 años con intención curativa y en remisión completa son elegibles
• Mujeres embarazadas y lactantes
• EXCLUSIONES ESPECÍFICAS DEL ESTUDIO:
• Incapacidad del participante de la investigación para comprender los elementos básicos del protocolo y/o los riesgos/beneficios de participar en este estudio de fase I
• Participantes de la investigación con leucemia/linfoma linfoblástico agudo de células B precursoras o discrasias de células plasmáticas
• Cualquier contraindicación conocida para ciclofosfamida, fludarabina, etopósido, bendamustina, cetuximab o tocilizumab

• Dependencia de corticoides

  • La dependencia de esteroides se puede definir como una necesidad médica de más de 5 mg de prednisona (o dosis equivalentes de otros esteroides sistémicos) al día, de forma crónica; se deben evitar dosis más altas durante al menos 3 días antes de la leucaféresis y, nuevamente, durante al menos 3 días antes de la infusión de células T y hasta al menos 3 meses después de la infusión de células T, a menos que esté médicamente indicado para tratar una nueva toxicidad
  • Nota: se permiten corticosteroides tópicos e inhalados en dosis estándar y reemplazo fisiológico para sujetos con insuficiencia suprarrenal
• Enfermedad autoinmune activa que requiere terapia inmunosupresora sistémica
• Sujetos que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.