Это исследование фазы 1 эрибулина мезилата у детей с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями (за исключением [центральной нервной системы] ЦНС), включая лимфомы. (BOLD 113)

Критерии включения

• Участникам должно быть от 12 месяцев до 18 лет на момент включения в исследование (Часть A1).
• На момент включения в исследование участникам должно быть больше 6 месяцев и меньше 12 месяцев (Часть A2). Участники зарегистрируются на один уровень дозы ниже уровня дозы, на который зачисляются участники в Части A1.
• Участники с рефрактерными или рецидивирующими солидными опухолями или лимфомами, за исключением опухолей ЦНС, имеют право на участие. Участники должны были иметь гистологическую верификацию злокачественности при первоначальном диагнозе или рецидиве. Участники с первичными опухолями ЦНС, известными метастазами в ЦНС или метастазами в ЦНС в анамнезе не имеют права.
• У участников должно быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание.
• Текущее болезненное состояние участников должно быть таким, для которого не существует известной лечебной терапии или терапии, которая, как доказано, продлевает выживаемость с приемлемым качеством жизни.
• Карновски >= 50% для участников старше 16 лет и Лански >= 50 для участников моложе или равно (<=)16 лет. Участники, которые не могут ходить из-за паралича, но передвигаются в инвалидной коляске, будут считаться амбулаторными для оценки результатов.

• Участники должны были полностью оправиться от острых токсических эффектов всей предшествующей противоопухолевой химиотерапии.

  1. Миелосупрессивная химиотерапия: по крайней мере через 21 день после введения последней дозы миелосупрессивной химиотерапии (42 дня при предшествующей терапии нитромочевиной).
  2. Гемопоэтические факторы роста: по крайней мере, через 14 дней после последней дозы фактора роста длительного действия (например, Neulasta) или через 7 дней для фактора роста короткого действия. Для агентов, для которых известны нежелательные явления, возникающие более чем через 7 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
  3. Биологический (противоопухолевый агент): по крайней мере, через 14 дней после последней дозы биологического агента. Для агентов, о которых известно, что нежелательные явления возникают более чем через 14 дней после введения, этот период должен быть продлен за время, в течение которого известно, что нежелательные явления происходят. Продолжительность этого интервала необходимо обсудить с научным руководителем.
  4. Иммунотерапия: по крайней мере, через 42 дня после завершения любого типа иммунотерапии, например противоопухолевых вакцин.
  5. Моноклональные антитела: не менее 3 периодов полураспада антител после последней дозы моноклонального антитела.
  6. Рентгеновская телескопия (XRT): по крайней мере через 14 дней после местной паллиативной XRT (малый порт); Должно пройти не менее 150 дней, если перед этим было проведено облучение всего тела (ЧМТ), краниоспинальная и/или всего позвоночника XRT или если >=50% облучения таза; В случае другого существенного облучения костного мозга (BM) должно пройти не менее 42 дней.
  7. Инфузия стволовых клеток без ЧМТ: Нет признаков активной реакции «трансплантат против хозяина» и должно пройти не менее 84 дней после трансплантации или инфузии стволовых клеток.

• Адекватная функция костного мозга определяется как:

  1. Периферийное абсолютное число нейтрофилов (ANC) >=1000 на кубический миллиметр (/мм^3).
  2. Количество тромбоцитов >=100 000/мм^3 (независимо от переливания крови, определяется как отсутствие переливания тромбоцитов в течение как минимум 7 дней до включения в исследование).
  3. Гемоглобин (Hb) не менее 8 граммов на децилитр (г/дл) на исходном уровне (в период скрининга разрешены переливания крови для коррекции значений Hb менее 8 г/дл).

Все участники, включенные в исследование, должны пройти оценку на гематологическую токсичность.

• Адекватная функция почек определяется как:

  1. Клиренс креатинина или скорость радиоизотопной клубочковой фильтрации (СКФ) >=70 миллилитров в минуту (мл/мин) на (/) 1,73 квадратных метра (м^2) или

  2. Креатинин сыворотки в миллиграммах на децилитр (мг/дл) в зависимости от возраста/пола:

     1. от 6 месяцев до 1 года: мальчики, 0,5; женщина, 0,5
     2. от 1 до < 2 лет: мальчики, 0,6; женщина, 0,6
     3. от 2 до < 6 лет: мальчики, 0,8; женщина, 0,8
     4. от 6 до < 10 лет: мальчик, 1; женщина, 1
     5. от 10 до < 13 лет: мальчики, 1,2; женщина, 1,2
     6. от 13 до < 16 лет: мужчины, 1,5; женщина, 1,4

     7. >=16 лет: мужчины, 1,7; женщина, 1,4

        Пороговые значения креатинина были получены по формуле Шварца для оценки СКФ (Schwartz et al., 1985) с использованием данных о росте и росте детей, опубликованных Центрами по контролю и профилактике заболеваний (CDC).

• Адекватная функция печени определяется как:

  1. Билирубин (сумма конъюгированного + неконъюгированного) <=1,5 * верхняя граница нормы (ВГН) для данного возраста
  2. сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT) (аланинтрансаминаза [ALT]) <=110 единиц на литр (U/L). Для целей данного исследования ВГН для SGPT составляет 45 ЕД/л.
  3. Сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза (SGOT) (аспартатаминотрансфераза [AST]) <= 125 ЕД/л. Для целей данного исследования ВГН для SGOT составляет 50 ЕД/л.
  4. Сывороточный альбумин >= 2 г/дл

• Адекватная сердечная функция определяется как:

  1. Фракция укорочения >= 27 % по эхокардиограмме или фракция выброса >= 50 % по результатам стробированного радионуклидного исследования
  2. Скорректированный интервал QT (QTc) <= 480 миллисекунд (мс) Примечание. Участники с удлиненным интервалом QTc 1 степени (450–480 мс) на момент включения в исследование должны, по возможности, устранить корригируемые причины удлинения QTc (то есть электролиты, лекарства). ).
• Все участники и/или их участники или законно уполномоченные представители должны подписать письменное информированное согласие. Согласие, когда это уместно, будет получено в соответствии с руководящими принципами учреждения. Участники должны быть готовы соблюдать все аспекты протокола.
• Участники с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), у которых количество CD4+ Т-клеток превышает или равно 500 клеток/м^3 и которым не требуется антиретровирусная терапия, имеют право на участие.

Критерий исключения

• Беременные или кормящие женщины не будут включены в это исследование из-за риска нежелательных явлений для плода и тератогенных явлений, наблюдаемых в исследованиях на животных. Тесты на беременность должны быть получены у девочек в постменархальном периоде. Мужчины или женщины репродуктивного возраста не могут участвовать, если они не согласились использовать эффективный метод двойного барьера контрацепции в течение всего периода, в течение которого они получают протокольную терапию, и до 6 месяцев после лечения.

• Сопутствующие лекарства

  • Участники, получающие кортикостероиды, которые не принимали стабильную или уменьшающуюся дозу кортикостероидов в течение как минимум 7 дней до регистрации, не имеют права.
  • Участники, которые в настоящее время получают другой исследуемый препарат, не имеют права.
  • Участники, которые в настоящее время получают другие противораковые средства, не имеют права.
  • Участники, получающие циклоспорин, такролимус или другие средства для предотвращения реакции «трансплантат против хозяина» после трансплантации костного мозга, не имеют права участвовать в этом испытании.
  • Участники, получающие препараты, удлиняющие интервал QTc, не имеют права.
• Участники, ранее получавшие терапию мезилатом эрибулина, не допускаются.
• Участники с повышенной чувствительностью к вспомогательным веществам исследуемого препарата не допускаются. Вспомогательные вещества: этанол, соляная кислота, гидроксид натрия и вода для инъекций.
• Участники, имеющие в анамнезе вирусный гепатит (В или С), подтвержденный положительной серологией (наличие антигенов), или имеющие неконтролируемую инфекцию, требующую лечения, не имеют права.
• Участники с периферической сенсорной невропатией выше 1-й степени или периферической моторной невропатией выше 1-й степени, оцененной в соответствии с модифицированной («Balis») педиатрической шкалой периферических невропатий, не допускаются.

• Сердечная патология

  • Участники с известной застойной сердечной недостаточностью, симптомами или фракцией выброса левого желудочка (ЛЖ) 50% или фракцией укорочения менее 27% не имеют права.
  • Участники с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, брадиаритмиями или интервалом QTc более 480 мсек не допускаются.

• Заболевание ЦНС

  • Участники с первичными опухолями ЦНС не имеют права.
  • Участники с предшествующим анамнезом или известным метастатическим поражением ЦНС не имеют права. (Примечание: визуализация ЦНС для участников без известных заболеваний ЦНС требуется только при наличии клинических показаний).

• Участники, которые перенесли или планируют пройти следующие инвазивные процедуры, не имеют права:

  • Обширное хирургическое вмешательство, лапароскопическая процедура, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней до включения в исследование.
  • Установка центрального катетера или установка подкожного порта не считается серьезной операцией, но должна быть установлена ​​не менее чем за 3 дня до регистрации для использования внешних катетеров (например, Hickman или Broviac) и не менее чем за 7 дней до регистрации для подкожного порта.
  • Core биопсия в течение 7 дней до зачисления.
  • Тонкоигольная аспирация в течение 7 дней до регистрации. ПРИМЕЧАНИЕ. Для целей данного исследования аспирация костного мозга и биопсия не считаются хирургическими процедурами и поэтому разрешены в течение 14 дней до начала протокольной терапии.
• Участники с известным поражением костного мозга не имеют права.
• Участники, которым ранее была проведена трансплантация паренхиматозных органов, не допускаются.
• Участники, которые, по мнению исследователя, могут быть не в состоянии соблюдать требования мониторинга безопасности исследования, не допускаются.