Este es un estudio de fase 1 de mesilato de eribulina en participantes pediátricos con tumores sólidos recurrentes o refractarios (excluyendo el SNC [del sistema nervioso central]), incluidos los linfomas (BOLD 113)

Criterios de inclusión

• Los participantes deben tener >=12 meses y <18 años de edad al momento de la inscripción en el estudio (Parte A1).
• Los participantes deben tener >6 meses y <12 meses de edad al momento de la inscripción en el estudio (Parte A2). Los participantes se inscribirán un nivel de dosis por debajo del nivel de dosis en el que se inscriben los participantes en la Parte A1.
• Los participantes con tumores sólidos refractarios o recurrentes o linfomas, excluyendo los tumores del SNC, son elegibles. Los participantes deben haber tenido verificación histológica de malignidad en el diagnóstico original o recaída. Los participantes con tumores primarios del SNC, metástasis conocidas del SNC o antecedentes de metástasis del SNC no son elegibles.
• Los participantes deben tener una enfermedad medible o evaluable.
• El estado actual de la enfermedad de los participantes debe ser uno para el cual no exista una terapia curativa conocida o una terapia que haya demostrado prolongar la supervivencia con una calidad de vida aceptable.
• Karnofsky >= 50% para participantes >16 años y Lansky >=50 para participantes menores o iguales a (<=)16 años. Los participantes que no puedan caminar debido a una parálisis, pero que estén en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a efectos de evaluar la puntuación de rendimiento.

• Los participantes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia anticancerígena previa.

  1. Quimioterapia mielosupresora: al menos 21 días después de la última dosis de quimioterapia mielosupresora (42 días si se ha recibido antes nitrosourea).
  2. Factores de crecimiento hematopoyético: al menos 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada (ejemplo Neulasta) o 7 días para un factor de crecimiento de acción corta. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
  3. Biológico (agente antineoplásico): Al menos 14 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 14 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
  4. Inmunoterapia: Al menos 42 días después de la finalización de cualquier tipo de inmunoterapia, ejemplo vacunas contra tumores.
  5. Anticuerpos monoclonales: Al menos 3 vidas medias del anticuerpo después de la última dosis de un anticuerpo monoclonal.
  6. Telescopio de rayos X (XRT): al menos 14 días después del XRT paliativo local (puerto pequeño); Deben haber transcurrido al menos 150 días si la irradiación corporal total (TBI) previa, la XRT craneoespinal y/o espinal completa o si >=50% de radiación de la pelvis; Deben haber transcurrido al menos 42 días si hay otra radiación sustancial de la médula ósea (MO).
  7. Infusión de células madre sin TBI: No hay evidencia de enfermedad activa de injerto contra huésped y deben haber transcurrido al menos 84 días después del trasplante o la infusión de células madre.

• Función adecuada de la médula ósea definida como:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) >=1000 por milímetro cúbico (/mm^3).
  2. Recuento de plaquetas >=100 000/mm^3 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).
  3. Hemoglobina (Hb) al menos 8 gramos por decilitro (g/dL) al inicio del estudio (se permiten transfusiones de sangre durante el período de selección para corregir valores de Hb inferiores a 8 g/dL).

Todos los participantes inscritos en el estudio deben ser evaluables para toxicidad hematológica.

• Función renal adecuada definida como:

  1. Aclaramiento de creatinina o tasa de filtración glomerular (TFG) de radioisótopos >=70 mililitros por minuto (ml/min) por (/) 1,73 metros cuadrados (m^2) o

  2. Un miligramo de creatinina sérica por decilitro (mg/dL) basado en la edad/género de la siguiente manera:

     1. 6 meses a <1 año: masculino, 0,5; femenino, 0.5
     2. 1 a < 2 años: masculino, 0,6; femenino, 0.6
     3. 2 a < 6 años: masculino, 0,8; femenino, 0.8
     4. 6 a < 10 años: masculino, 1; hembra, 1
     5. 10 a < 13 años: masculino, 1,2; femenino, 1.2
     6. 13 a < 16 años: masculino, 1,5; hembra, 1.4

     7. >=16 años: hombre, 1,7; hembra, 1.4

        Los valores umbral de creatinina se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (Schwartz et al., 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC).

• Función hepática adecuada definida como:

  1. Bilirrubina (suma de conjugada + no conjugada) <=1.5 * límite superior normal (LSN) para la edad
  2. transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT) (alanina transaminasa [ALT]) <=110 unidades por litro (U/L). Para los fines de este estudio, el ULN para SGPT es 45 U/L.
  3. Transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT) (aspartato aminotransferasa [AST]) <= 125 U/L. Para los fines de este estudio, el ULN para SGOT es 50 U/L.
  4. Albúmina sérica >= 2 g/dL

• Función cardíaca adecuada definida como:

  1. Fracción de acortamiento de >= 27 % por ecocardiograma, o fracción de eyección de >= 50 % por estudio de radionúclidos sincronizados
  2. Intervalo QT corregido (QTc) <= 480 milisegundos (mseg.) ).
• Todos los participantes y/o sus participantes o representantes legalmente autorizados deberán firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con las pautas institucionales. Los participantes deben estar dispuestos a cumplir con todos los aspectos del protocolo.
• Los participantes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) conocido que tienen recuentos de células T CD4+ mayores o iguales a 500 células/m^3 y que no requieren terapia antirretroviral son elegibles.

Criterio de exclusión

• Las mujeres embarazadas o en período de lactancia no participarán en este estudio debido a los riesgos de eventos adversos fetales y teratogénicos como se observa en los estudios con animales. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas. Los hombres o mujeres en edad reproductiva no pueden participar a menos que hayan aceptado usar un método anticonceptivo eficaz de doble barrera durante todo el período en el que estén recibiendo la terapia del protocolo y hasta 6 meses después del tratamiento.

• Medicaciones concomitantes

  • Los participantes que reciben corticosteroides que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles.
  • Los participantes que actualmente reciben otro fármaco en investigación no son elegibles.
  • Los participantes que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.
  • Los participantes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea no son elegibles para este ensayo.
  • Los participantes que reciben medicamentos que prolongan el QTc no son elegibles.
• Los participantes que hayan recibido terapia previa con mesilato de eribulina no son elegibles.
• Los participantes con hipersensibilidad a los excipientes del fármaco del estudio no son elegibles. Los excipientes son etanol, ácido clorhídrico, hidróxido de sodio y agua para inyección.
• Los participantes que tengan antecedentes de hepatitis viral (B o C) demostrada por serología positiva (presencia de antígenos) o que tengan una infección no controlada que requiera tratamiento no son elegibles.
• Los participantes con neuropatía sensorial periférica de grado superior a 1 o neuropatía motora periférica de grado superior a 1 calificada de acuerdo con la Escala pediátrica modificada ("Balis") de neuropatías periféricas no son elegibles.

• Patología Cardíaca

  • Los participantes con insuficiencia cardíaca congestiva conocida, sintomática o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (VI) del 50 % o fracción de acortamiento inferior al 27 % no son elegibles.
  • Los participantes con síndrome de QT largo congénito, bradiarritmias o QTc superior a 480 ms no son elegibles.

• Enfermedad del SNC

  • Los participantes con tumores primarios del SNC no son elegibles.
  • Los participantes con antecedentes de enfermedad metastásica del SNC o compromiso conocido no son elegibles. (Nota: las imágenes del SNC para participantes sin antecedentes conocidos de enfermedad del SNC solo se requieren si están clínicamente indicadas).

• Los participantes que hayan tenido o planeen someterse a los siguientes procedimientos invasivos no son elegibles:

  • Procedimiento quirúrgico mayor, procedimiento laparoscópico, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días anteriores a la inscripción.
  • La colocación de una vía central o un puerto subcutáneo no se considera una cirugía mayor, pero debe colocarse al menos 3 días antes de la inscripción para las vías externas (por ejemplo, Hickman o Broviac) y al menos 7 días antes de la inscripción para el puerto subcutáneo.
  • Biopsia central dentro de los 7 días anteriores a la inscripción.
  • Aspiración con aguja fina dentro de los 7 días anteriores a la inscripción. NOTA: Para los fines de este estudio, el aspirado y la biopsia de médula ósea no se consideran procedimientos quirúrgicos y, por lo tanto, se permiten dentro de los 14 días anteriores al inicio de la terapia del protocolo.
• Los participantes con afectación conocida de la médula ósea no son elegibles.
• Los participantes que hayan recibido un trasplante de órgano sólido anterior no son elegibles.
• Los participantes que, en opinión del investigador, no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio no son elegibles.