Toto je studie fáze 1 eribulin mesylátu u pediatrických účastníků s recidivujícími nebo refrakterními pevnými nádory (s výjimkou [centrálního nervového systému] CNS), včetně lymfomů (BOLD 113)

Kritéria pro zařazení

• Účastníci musí mít v době zápisu do studia >=12 měsíců a <18 let (část A1).
• Účastníci musí být v době zápisu do studia starší 6 měsíců a <12 měsíců (část A2). Účastníci si zapíší jednu dávkovou úroveň za úrovní dávky, na kterou se zapisují účastníci části A1.
• Způsobilí jsou účastníci s refrakterními nebo recidivujícími solidními nádory nebo lymfomy, s výjimkou nádorů CNS. Účastníci museli mít histologické ověření malignity při původní diagnóze nebo relapsu. Účastníci s primárními nádory CNS, známými metastázami do CNS nebo s předchozími metastázami do CNS nejsou způsobilí.
• Účastníci musí mít buď měřitelnou nebo hodnotitelnou nemoc.
• Současný stav onemocnění účastníků musí být takový, pro který neexistuje žádná známá kurativní terapie nebo terapie prokazatelně prodlužující přežití s ​​přijatelnou kvalitou života.
• Karnofsky >= 50 % pro účastníky >16 let a Lansky >=50 pro účastníky mladší nebo rovné (<=)16 let. Účastníci, kteří nemohou chodit kvůli ochrnutí, ale jsou na invalidním vozíku, budou považováni za ambulantní pro účely hodnocení výkonnosti.

• Účastníci se musí plně zotavit z akutních toxických účinků veškeré předchozí protinádorové chemoterapie.

  1. Myelosupresivní chemoterapie: Nejméně 21 dní po poslední dávce myelosupresivní chemoterapie (42 dní, pokud byla předtím podávána nitrosomočovina).
  2. Hematopoetické růstové faktory: Nejméně 14 dní po poslední dávce dlouhodobě působícího růstového faktoru (příklad Neulasta) nebo 7 dní u krátkodobě působícího růstového faktoru. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 7 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
  3. Biologické (antineoplastické činidlo): Nejméně 14 dní po poslední dávce biologického činidla. U činidel, u kterých jsou známy nežádoucí účinky po 14 dnech po podání, musí být toto období prodlouženo nad dobu, po kterou je známo, že k nežádoucím účinkům dochází. Délku tohoto intervalu je nutné projednat s vedoucím studie.
  4. Imunoterapie: Nejméně 42 dní po dokončení jakéhokoli typu imunoterapie, například vakcíny proti nádorům.
  5. Monoklonální protilátky: Minimálně 3 poločasy rozpadu protilátky po poslední dávce monoklonální protilátky.
  6. Rentgenový dalekohled (XRT): Nejméně 14 dní po místním paliativním XRT (malý port); Musí uplynout alespoň 150 dní, pokud předcházelo celkové ozáření těla (TBI), kraniospinální a/nebo kompletní spinální XRT nebo pokud >=50% ozáření pánve; Při jiném podstatném ozáření kostní dřeně (BM) musí uplynout alespoň 42 dní.
  7. Infuze kmenových buněk bez TBI: Žádné známky aktivní reakce štěpu proti hostiteli a po transplantaci nebo infuzi kmenových buněk musí uplynout alespoň 84 dní.

• Přiměřená funkce kostní dřeně definovaná jako:

  1. Periferní absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1000 na krychlový milimetr (/mm^3).
  2. Počet krevních destiček >=100 000/mm^3 (nezávislý na transfuzi, definovaný jako nepřijímání krevních destiček alespoň 7 dní před zařazením).
  3. Hemoglobin (Hb) alespoň 8 gramů na decilitr (g/dl) na začátku (během screeningu jsou povoleny krevní transfuze, aby se upravily hodnoty Hb nižší než 8 g/dl).

Všichni účastníci zařazení do studie musí být hodnotitelní z hlediska hematologické toxicity.

• Přiměřená funkce ledvin definovaná jako:

  1. Clearance kreatininu nebo rychlost glomerulární filtrace radioizotopů (GFR) >=70 mililitrů za minutu (ml/min) na (/) 1,73 metru čtverečního (m^2) nebo

  2. Miligram sérového kreatininu na decilitr (mg/dl) podle věku/pohlaví takto:

     1. 6 měsíců až <1 rok: muž, 0,5; samice, 0,5
     2. 1 až < 2 roky: muž, 0,6; samice, 0,6
     3. 2 až < 6 let: muž, 0,8; samice, 0,8
     4. 6 až < 10 let: muž, 1; žena, 1
     5. 10 až < 13 let: muž, 1,2; žena, 1.2
     6. 13 až < 16 let: muž, 1,5; žena, 1.4

     7. >=16 let: muž, 1,7; žena, 1.4

        Prahové hodnoty kreatininu byly odvozeny ze Schwartzova vzorce pro odhad GFR (Schwartz et al., 1985) s využitím údajů o délce a výšce dítěte publikovaných Centrem pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC).

• Přiměřená funkce jater definovaná jako:

  1. Bilirubin (součet konjugovaných + nekonjugovaných) <=1,5 * horní hranice normálu (ULN) pro věk
  2. sérová glutamát-pyruvtransamináza (SGPT) (alanin transamináza [ALT]) <=110 jednotek na litr (U/L). Pro účely této studie je ULN pro SGPT 45 U/L.
  3. Sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT) (aspartátaminotransferáza [AST]) <= 125 U/L. Pro účely této studie je ULN pro SGOT 50 U/L.
  4. Sérový albumin >= 2 g/dl

• Přiměřená srdeční funkce definovaná jako:

  1. Zkrácení frakce >= 27 % podle echokardiogramu nebo ejekční frakce >= 50 % podle gated radionuklidové studie
  2. Opravený interval QT (QTc) <= 480 milisekund (ms) Poznámka: Účastníci s prodlouženým QTc 1. stupně (450–480 ms) v době zápisu do studie by měli mít pokud možno vyřešeny opravitelné příčiny prodlouženého QTc (tj. elektrolyty, léky ).
• Všichni účastníci a/nebo jejich účastníci nebo zákonní zástupci musí podepsat písemný informovaný souhlas. V případě potřeby bude souhlas získán v souladu s institucionálními pokyny. Účastníci musí být ochotni dodržovat všechny aspekty protokolu.
• Účastníci se známým virem lidské imunodeficience (HIV), kteří mají počet CD4+ T buněk vyšší nebo rovný 500 buňkám/m^3 a kteří nevyžadují antiretrovirovou léčbu, jsou způsobilí.

Kritéria vyloučení

• Těhotné nebo kojící ženy nebudou zařazeny do této studie kvůli riziku fetálních a teratogenních nežádoucích účinků, jak bylo pozorováno ve studiích na zvířatech. Těhotenské testy musí být provedeny u dívek, které jsou po menstruaci. Muži nebo ženy s reprodukčním potenciálem se nemohou zúčastnit, pokud nesouhlasili s používáním účinné dvoubariérové ​​antikoncepční metody po celou dobu, ve které dostávají protokolární terapii, a až 6 měsíců po léčbě.

• Doprovodné léky

  • Účastníci užívající kortikosteroidy, kteří alespoň 7 dní před zařazením neužívali stabilní nebo snižující se dávku kortikosteroidů, nejsou způsobilí.
  • Účastníci, kteří v současné době dostávají jiný hodnocený lék, nejsou způsobilí.
  • Účastníci, kteří v současné době dostávají jiné protirakovinné látky, nejsou způsobilí.
  • Účastníci, kteří dostávají cyklosporin, takrolimus nebo jiná činidla k prevenci reakce štěpu proti hostiteli po transplantaci kostní dřeně, nejsou způsobilí pro tuto studii.
  • Účastníci, kteří dostávají léky prodlužující QTc, nejsou způsobilí.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí terapii eribulin mesylátem, nejsou způsobilí.
• Účastníci s přecitlivělostí na pomocné látky studovaného léku nejsou způsobilí. Pomocnými látkami jsou ethanol, kyselina chlorovodíková, hydroxid sodný a voda na injekci.
• Účastníci, kteří mají v anamnéze virovou hepatitidu (B nebo C) prokázanou pozitivní sérologií (přítomnost antigenů) nebo mají nekontrolovanou infekci vyžadující léčbu, nejsou způsobilí.
• Účastníci s periferní senzorickou neuropatií vyššího než 1. stupně nebo s periferní motorickou neuropatií vyšší než 1. stupně klasifikovaní podle upravené ("Balis") dětské škály periferních neuropatií nejsou způsobilí.

• Srdeční patologie

  • Účastníci se známým městnavým srdečním selháním, symptomatickou nebo ejekční frakcí levé komory (LV) 50 % nebo zkrácením menším než 27 % nejsou způsobilí.
  • Účastníci s vrozeným syndromem dlouhého QT, bradyarytmiemi nebo QTc delším než 480 ms nejsou způsobilí.

• Onemocnění CNS

  • Účastníci s primárními nádory CNS nejsou způsobilí.
  • Účastníci s předchozí anamnézou nebo známým metastatickým postižením CNS nejsou způsobilí. (Poznámka: Zobrazení CNS u účastníků bez známé anamnézy onemocnění CNS je vyžadováno pouze v případě, že je to klinicky indikováno).

• Účastníci, kteří podstoupili nebo plánují podstoupit následující invazivní postupy, nejsou způsobilí:

  • Velký chirurgický výkon, laparoskopický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před zařazením.
  • Umístění centrální linie nebo umístění subkutánního portu se nepovažuje za velký chirurgický zákrok, ale musí být umístěno alespoň 3 dny před zařazením pro externí linky (například Hickman nebo Broviac) a nejméně 7 dní před zařazením pro subkutánní port.
  • Základní biopsie do 7 dnů před zápisem.
  • Aspirujte tenkou jehlou do 7 dnů před zařazením. POZNÁMKA: Pro účely této studie se aspirát kostní dřeně a biopsie nepovažují za chirurgický zákrok, a proto jsou povoleny do 14 dnů před zahájením protokolární terapie.
• Účastníci se známým postižením kostní dřeně nejsou způsobilí.
• Účastníci, kteří podstoupili předchozí transplantaci solidních orgánů, nejsou způsobilí.
• Účastníci, kteří podle názoru zkoušejícího nemusí být schopni splnit požadavky studie na monitorování bezpečnosti, nejsou způsobilí.