Questo è uno studio di fase 1 sull'eribulina mesilato nei partecipanti pediatrici con tumori solidi ricorrenti o refrattari (escluso [Sistema nervoso centrale] CNS), compresi i linfomi (BOLD 113)

Criterio di inclusione

• I partecipanti devono avere >=12 mesi e <18 anni di età al momento dell'iscrizione allo studio (Parte A1).
• I partecipanti devono avere >6 mesi e <12 mesi di età al momento dell'iscrizione allo studio (Parte A2). I partecipanti si iscriveranno a un livello di dose inferiore al livello di dose a cui si stanno iscrivendo i partecipanti alla Parte A1.
• Sono ammissibili i partecipanti con tumori solidi o linfomi refrattari o ricorrenti, esclusi i tumori del SNC. I partecipanti devono aver avuto una verifica istologica di malignità alla diagnosi originale o recidiva. I partecipanti con tumori primari del SNC, metastasi del SNC note o una precedente storia di metastasi del SNC non sono idonei.
• I partecipanti devono avere una malattia misurabile o valutabile.
• L'attuale stato di malattia dei partecipanti deve essere uno per il quale non esiste una terapia curativa nota o una terapia dimostrata per prolungare la sopravvivenza con una qualità di vita accettabile.
• Karnofsky >= 50% per partecipanti di età >16 anni e Lansky >=50 per partecipanti di età inferiore o uguale a (<=) 16 anni. I partecipanti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio delle prestazioni.

• I partecipanti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie antitumorali.

  1. Chemioterapia mielosoppressiva: almeno 21 giorni dopo l'ultima dose di chemioterapia mielosoppressiva (42 giorni se precedente nitrosourea).
  2. Fattori di crescita ematopoietici: almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione (esempio Neulasta) o 7 giorni per il fattore di crescita a breve durata d'azione. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
  3. Biologico (agente antineoplastico): almeno 14 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti che si verificano oltre 14 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
  4. Immunoterapia: almeno 42 giorni dopo il completamento di qualsiasi tipo di immunoterapia, ad esempio i vaccini antitumorali.
  5. Anticorpi monoclonali: almeno 3 emivite dell'anticorpo dopo l'ultima dose di un anticorpo monoclonale.
  6. Telescopio a raggi X (XRT): Almeno 14 giorni dopo XRT palliativo locale (piccolo porto); Devono essere trascorsi almeno 150 giorni se precedente irradiazione corporea totale (TBI), XRT craniospinale e/o dell'intero rachide o se >=50% di radiazione del bacino; Devono essere trascorsi almeno 42 giorni in caso di altre radiazioni sostanziali del midollo osseo (BM).
  7. Infusione di cellule staminali senza trauma cranico: nessuna evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite attiva e devono essere trascorsi almeno 84 giorni dopo il trapianto o l'infusione di cellule staminali.

• Adeguata funzione del midollo osseo Definita come:

  1. Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) >=1000 per millimetro cubo (/mm^3).
  2. Conta piastrinica >=100.000/mm^3 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
  3. Emoglobina (Hb) almeno 8 grammi per decilitro (g/dL) al basale (le trasfusioni di sangue sono consentite durante il periodo di screening per correggere valori di Hb inferiori a 8 g/dL).

Tutti i partecipanti arruolati nello studio devono essere valutabili per la tossicità ematologica.

• Funzionalità renale adeguata Definita come:

  1. Clearance della creatinina o velocità di filtrazione glomerulare del radioisotopo (GFR) >=70 millilitri al minuto (ml/min) per (/) 1,73 metro quadrato (m^2) o

  2. Un milligrammo di creatinina sierica per decilitro (mg/dL) basato su età/sesso come segue:

     1. da 6 mesi a <1 anno: maschio, 0,5; femmina, 0,5
     2. da 1 a < 2 anni: maschio, 0,6; femmina, 0,6
     3. da 2 a < 6 anni: maschio, 0,8; femmina, 0,8
     4. da 6 a < 10 anni: maschio, 1; femmina, 1
     5. da 10 a < 13 anni: maschio, 1,2; femmina, 1.2
     6. da 13 a < 16 anni: maschio, 1,5; femmina, 1.4

     7. >=16 anni: maschio, 1,7; femmina, 1.4

        I valori di soglia della creatinina sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR (Schwartz et al., 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza del bambino pubblicati dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC).

• Funzionalità epatica adeguata Definita come:

  1. Bilirubina (somma di coniugato + non coniugato) <=1,5 * limite superiore della norma (ULN) per età
  2. transaminasi glutammico-piruvica sierica (SGPT) (alanina transaminasi [ALT]) <=110 unità per litro (U/L). Ai fini di questo studio, l'ULN per SGPT è 45 U/L.
  3. Transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) (aspartato aminotransferasi [AST]) <= 125 U/L. Ai fini di questo studio, l'ULN per SGOT è 50 U/L.
  4. Albumina sierica >= 2 g/dL

• Adeguata funzione cardiaca Definita come:

  1. Frazione di accorciamento >= 27% mediante ecocardiogramma o frazione di eiezione >= 50% mediante studio radionuclide controllato
  2. Intervallo QT corretto (QTc) <= 480 millisecondi (msec) Nota: i partecipanti con QTc prolungato di grado 1 (450-480 msec) al momento dell'arruolamento nello studio dovrebbero avere cause correggibili di QTc prolungato affrontate se possibile (ovvero, elettroliti, farmaci ).
• Tutti i partecipanti e/oi loro partecipanti o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, ove opportuno, sarà ottenuto secondo le linee guida istituzionali. I partecipanti devono essere disposti a rispettare tutti gli aspetti del protocollo.
• Sono idonei i partecipanti con virus dell'immunodeficienza umana (HIV) noto che hanno una conta di cellule T CD4+ maggiore o uguale a 500 cellule/m^3 e che non richiedono terapia antiretrovirale.

Criteri di esclusione

• Le donne in gravidanza o che allattano non saranno inserite in questo studio a causa dei rischi di eventi avversi fetali e teratogeni come osservato negli studi sugli animali. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca. Uomini o donne in età fertile non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare un efficace metodo contraccettivo a doppia barriera per l'intero periodo in cui stanno ricevendo la terapia del protocollo e fino a 6 mesi dopo il trattamento.

• Farmaci concomitanti

  • I partecipanti che ricevono corticosteroidi che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei.
  • I partecipanti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei.
  • I partecipanti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
  • I partecipanti che stanno ricevendo ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite dopo il trapianto di midollo osseo non sono idonei per questo studio.
  • I partecipanti che ricevono farmaci che prolungano il QTc non sono idonei.
• I partecipanti che hanno ricevuto una precedente terapia con eribulina mesilato non sono idonei.
• I partecipanti con ipersensibilità agli eccipienti del farmaco in studio non sono idonei. Gli eccipienti sono etanolo, acido cloridrico, idrossido di sodio e acqua per preparazioni iniettabili.
• I partecipanti che hanno una precedente storia di epatite virale (B o C) come dimostrato da sierologia positiva (presenza di antigeni) o hanno un'infezione incontrollata che richiede un trattamento non sono idonei.
• I partecipanti con neuropatia sensoriale periferica di grado superiore a 1 o neuropatia motoria periferica di grado superiore a 1 classificati secondo la scala pediatrica modificata ("Balis") delle neuropatie periferiche non sono idonei.

• Patologia cardiaca

  • I partecipanti con insufficienza cardiaca congestizia nota, frazione di eiezione sintomatica o del ventricolo sinistro (LV) del 50% o frazione di accorciamento inferiore al 27% non sono idonei.
  • I partecipanti con sindrome congenita del QT lungo, bradiaritmie o QTc superiore a 480 msec non sono idonei.

• Malattia del SNC

  • I partecipanti con tumori primari del sistema nervoso centrale non sono idonei.
  • I partecipanti con precedente storia di o noto coinvolgimento metastatico della malattia del SNC non sono ammissibili. (Nota: l'imaging del sistema nervoso centrale per i partecipanti senza una storia nota di malattia del sistema nervoso centrale è richiesto solo se clinicamente indicato).

• I partecipanti che hanno avuto o stanno pianificando di sottoporsi alle seguenti procedure invasive non sono ammissibili:

  • Procedura chirurgica maggiore, procedura laparoscopica, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
  • Il posizionamento della linea centrale o il posizionamento del port sottocutaneo non è considerato intervento chirurgico maggiore, ma deve essere posizionato almeno 3 giorni prima dell'arruolamento per le linee esterne (ad esempio, Hickman o Broviac) e almeno 7 giorni prima dell'arruolamento per il port sottocutaneo.
  • Biopsia del nucleo entro 7 giorni prima dell'arruolamento.
  • Aspirato con ago sottile entro 7 giorni prima dell'arruolamento. NOTA: Ai fini di questo studio, l'aspirato e la biopsia del midollo osseo non sono considerati procedure chirurgiche e pertanto sono consentiti entro 14 giorni prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• I partecipanti con coinvolgimento noto del midollo osseo non sono ammissibili.
• I partecipanti che hanno ricevuto un precedente trapianto di organi solidi non sono idonei.
• I partecipanti che, a parere dello sperimentatore, potrebbero non essere in grado di soddisfare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio non sono ammissibili.