Комбинация карбоплатина, мезилата эрибулина и E7449 при раке, связанном с BRCA

Критерии включения:

Только Фаза I

• Пациенты должны иметь IV стадию рака молочной железы или яичников или другой рак, связанный с мутацией BRCA.
• У пациентов может быть либо измеримое, либо оцениваемое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1.

ПРИМЕЧАНИЕ. Измеряемые поражения определяются как те, которые могут быть точно измерены по крайней мере в одном измерении (самый длинный диаметр для записи) как > 20 мм с помощью обычных методов или как > 10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии.

• Пациенты должны быть невосприимчивы/непереносимы к установленной терапии, о которой известно, что она приносит клиническую пользу при их состоянии.

Обе фазы I и II

• Пациенты должны иметь архивные образцы биопсии (предпочтительно из метастатического заболевания), доступные для исследовательских тестов. Если подходящий образец биопсии недоступен, пациентам будет предложено пройти исследовательскую биопсию для получения ткани.
• Возраст пациентов должен быть ≥ 18 лет.
• Женщины детородного возраста не должны были вступать в незащищенные половые контакты в течение 30 дней до включения в исследование и должны дать согласие на использование высокоэффективного метода контрацепции. Женщины, использующие гормональные контрацептивы, должны были принимать стабильную дозу одного и того же гормонального противозачаточного средства в течение как минимум 4 недель до дозирования и должны продолжать использовать тот же самый контрацептив во время исследования и в течение 30 дней после прекращения приема исследуемого препарата.
• Пациенты должны иметь статус работоспособности ECOG 0-1.
• У пациентов может быть ранее диагностирован рак, если с момента последнего лечения этого рака прошло > 5 лет.
• Пациенты должны иметь нормальную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

Лейкоциты ≥ 3000/мкл Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл Тромбоциты ≥ 100 000/мкл Креатинин в пределах нормы или клиренс креатинина ≥30

• Пациенты должны быть в состоянии глотать и удерживать пероральные лекарства.
• Пациенты, которые ранее получали системную терапию: побочные эффекты, связанные с предшествующим лечением, должны были уменьшиться до <2 степени тяжести (за исключением алопеции и бесплодия).
• Все пациенты должны были дать подписанное информированное согласие до регистрации в исследовании.

Только Фаза II

• Пациенты должны иметь IV стадию рака молочной железы или яичников.
• Пациенты должны иметь вредные мутации BRCA1/2, дефицит PTEN или рак с высоким показателем HRD по оценке Myriad.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание в соответствии с критериями RECIST 1.1 (определение см. выше).
• Пациенты, возможно, не получали более 3 химиотерапевтических режимов по поводу метастатического заболевания.
• Пациенты, которые, возможно, ранее не получали лечение карбоплатином, эрибулином или ингибитором PARP.

Критерий исключения:

• Женщины, которые беременны или кормят грудью, не имеют права
• Пациенты, которые проходят сопутствующую лучевую терапию, не имеют права.
• Пациенты, получающие какие-либо другие исследуемые препараты или сопутствующую противораковую терапию, не подходят.

ПРИМЕЧАНИЕ. Предыдущее системное лечение допускается с 14-дневным (Фаза I) или 21-дневным (Фаза II) периодом вымывания перед регистрацией.

• Пациенты, которые принимают какие-либо растительные (альтернативные) лекарства, не имеют права. К моменту регистрации пациенты должны отказаться от любых таких лекарств.
• Пациенты с известными метастазами в головной мозг не допускаются к участию, если не выполняются следующие условия:

Метастазы в головной мозг лечат (хирургическим путем, стереотаксической радиохирургией или лучевой терапией, и они остаются стабильными в течение как минимум 4 недель (задокументировано МРТ) Пациент бессимптомный и прекратил прием кортикостероидов, если они принимались с этой целью

Пациенты с любым из следующих состояний или осложнений НЕ имеют права на участие:

Заболевания желудочно-кишечного тракта, приводящие к невозможности принимать пероральные препараты. Синдром мальабсорбции. Требуется внутривенное питание. История предшествующих хирургических процедур, влияющих на всасывание. Неконтролируемое воспалительное заболевание ЖКТ (например, болезнь Крона, язвенный колит). Гиперчувствительность к любому из компонентов Е7449, карбоплатину, эрибулину. В анамнезе серьезные неврологические (нет невропатии > 2 степени) или психические расстройства.

Значительное неопухолевое заболевание печени (например, цирроз, активный хронический гепатит).

Значительная неопухолевая болезнь почек. Субъекты с ослабленным иммунитетом, включая субъектов, о которых известно, что они инфицированы вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Неконтролируемые эндокринные заболевания (например, сахарный диабет, гипотиреоз или гипертиреоз, нарушение функции надпочечников), т. е. требующие соответствующих изменений в лечении в течение последнего месяца или госпитализации в течение последних трех месяцев. Активная инфекция, требующая системной терапии. Значительные сердечно-сосудистые нарушения: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), неконтролируемая артериальная гипертензия, нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата; или сердечная аритмия, требующая лечения.

Удлинение интервала QTc > 480 мс при нормальном балансе электролитов. Крупная операция в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата