Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток с иксазомибом при множественной миеломе высокого риска (BMT CTN 1302)

Критерии включения:

1. Пациенты должны соответствовать одному из следующих критериев заболевания:

   а. Пациенты с множественной миеломой высокого риска в частичном ответе (ЧР) или лучше, без предшествующего прогрессирования и ≤ 24,0 месяцев после аутологичной трансплантации гемопоэтических клеток (HCT) (одиночная или запланированная тандемная) или ≤ 24,0 месяцев после начала системной антимиеломы. терапия пациентов без предшествующей аутологичной ТГСК; или же

   я. Высокий риск определяется наличием любого из следующих признаков, обнаруженных в любое время до включения в исследование: делеция хромосомы 13 с помощью традиционной цитогенетики, гиподиплоидия, аномалия в хромосоме 1 (амплификация 1q или делеция 1p), t(4;14), t(14;16), t(14;20) или делеция 17p с помощью флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) или обычного кариотипирования; критерии высокого риска, основанные на коммерчески доступном профилировании экспрессии генов (GEP)

   б. Пациенты с множественной миеломой высокого риска (см. критерий 2.a.i. выше) при очень хорошем частичном ответе (VGPR) или лучше с 1 предыдущим прогрессированием, которое произошло ≤ 24,0 месяцев после аутологичной HCT (одиночной или плановой тандемной) или ≤ 24,0 месяцев после начала системной антимиеломной терапии для пациентов без предшествующей аутологичной HCT; или же

   я. Пациенты с одним предшествующим прогрессированием без поддающегося измерению моноклонального парапротеина во время прогрессирования или рецидива заболевания (< 1,0 г/дл в сыворотке или < 200 мг/24 ч в моче) могут считаться отвечающими критериям VGPR, если < 5% плазматических клеток в костях костный мозг и снижение на ≥ 90% разницы между вовлеченными и невовлеченными уровнями свободных легких цепей (FLC) по сравнению с исходным уровнем (время прогрессирования/рецидива).

   II. У пациентов с иммуноглобулином G (IgG) каппа-множественной миеломой (ММ), получающих даратумумаб: критерии Международной рабочей группы по миеломе для VGPR могут быть не достигнуты, поскольку известно, что даратумумаб увеличивает выброс каппа-IgG. В таких случаях FLC и костный мозг могут использоваться для установления VGPR, как указано выше, с предварительного одобрения сопредседателей протокола.

   в. Пациенты с множественной миеломой стандартного риска в VGPR или выше (см. критерии 2.b.i и 2.b.ii. выше) на момент включения в исследование с 1 предшествующим прогрессированием ≤ 24,0 месяцев после однократной или запланированной тандемной аутологичной HCT; или д. Пациенты с первичным плазмоклеточным лейкозом в VGPR или лучше, без предшествующего прогрессирования заболевания и ≤ 18,0 месяцев после аутологичной HCT или ≤ 18,0 месяцев после начала антимиеломной терапии без предшествующей аутологичной HCT.

2. Пациенты должны иметь родственного или неродственного донора стволовых клеток периферической крови, который соответствует одному из следующих критериев:

   1. Родной донор, который соответствует 6/6 по HLA-A и -B (промежуточное или более высокое разрешение) и -DR Beta 1 (DRB1) (при высоком разрешении с использованием типирования на основе ДНК) и должен быть готов стать донором периферической крови. клетки и соответствуют институциональным критериям для донорства ИЛИ
   2. Родственный донор (кроме братьев и сестер), который соответствует 8/8 по HLA-A, -B, -C (при промежуточном или более высоком разрешении) и -DRB1 (при высоком разрешении с использованием типирования на основе ДНК) и должен быть готов сдать стволовые клетки периферической крови и соответствовать установленным критериям для донорства ИЛИ
   3. Неродственный донор, который соответствует 8/8 по HLA-A, -B, -C и -DRB1 (при высоком разрешении с использованием типирования на основе ДНК) и должен быть готов стать донором стволовых клеток периферической крови и соответствовать институциональным критериям для донорства. .
3. Сердечная функция: фракция выброса > 40%
4. Расчетный клиренс креатинина более 40 мл/мин (с использованием формулы Кокрофта-Голта и фактической массы тела)
5. Легочная функция: диффузионная способность легких по монооксиду углерода (DLCO) ≥ 40% (с поправкой на гемоглобин) и объем форсированного выдоха за одну секунду (ОФВ1) ≥ 50%
6. Функция печени: общий билирубин < в 2 раза выше верхней границы нормы и аланинаминотрансфераза (АЛТ)/аспартатаминотрансфераза (АСТ) < в 2,5 раза выше верхней границы нормы в норме, однако для подтверждения этого диагноза необходимо провести измерение прямого билирубина).
7. Субъекты женского пола (за исключением постменопаузы в течение как минимум 1 года до визита для скрининга или хирургической стерилизации) соглашаются применять два (2) эффективных метода контрацепции одновременно или соглашаются практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительным и обычный образ жизни субъекта (периодическое воздержание [например, календарные, овуляционные, симптотермальные, постовуляционные методы] и абстиненция не являются приемлемыми методами контрацепции) в течение 90 дней после последней дозы поддерживающей терапии (см. Раздел 2.6.2 для определения постменопаузы).
8. Субъекты мужского пола (даже если они были стерилизованы хирургическим путем) должны согласиться на одно из следующего: практиковать эффективную барьерную контрацепцию (см. раздел 2.6.4.1 для списка барьерных методов) или практиковать истинное воздержание, когда это соответствует предпочтительному и обычному образу жизни испытуемого. предмет. Периодическое воздержание [например, календарный, овуляционный, симптотермальный, постовуляционный методы] и отмена не являются приемлемыми методами с момента подписания информированного согласия до 90 дней после последней дозы поддерживающей терапии.
9. Добровольное письменное согласие должно быть дано перед выполнением любой связанной с исследованием процедуры, не являющейся частью стандартной медицинской помощи, при том понимании, что согласие может быть отозвано пациентом в любое время без ущерба для медицинского обслуживания в будущем.
10. Способен соблюдать график учебных визитов и другие требования протокола.

Критерий исключения:

1. Оценка производительности Карновски < 70%
2. Предшествующая аллогенная HCT
3. Пациент с чисто несекреторной множественной миеломой [отсутствие моноклонального белка (белка М) в сыворотке по данным электрофореза и иммунофиксации и отсутствие белка Бенс-Джонса в моче, определяемое с помощью обычных методов электрофореза и иммунофиксации, а также отсутствие вовлеченных свободная легкая цепь в сыворотке > 100 мг/л].
4. Плановое упреждающее/профилактическое введение донорских лимфоцитов (согласно разделу 2.5.2)
5. Поражение центральной нервной системы (ЦНС) множественной миеломой, определяемой как положительный результат цереброспинальной жидкости (ЦСЖ) на плазматические клетки или паренхиматозную плазмоцитому ЦНС
6. Пациенты с неконтролируемыми бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями (в настоящее время принимают лекарства и имеют прогрессирование или отсутствие клинического улучшения) на момент включения.
7. Наличие скопления жидкости (асцит, плевральный или перикардиальный выпот), препятствующее клиренсу метотрексата или делающее противопоказанием к применению метотрексата.
8. Пациенты, серопозитивные к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ).
9. Пациент с активным гепатитом В или С, определяемым серологическим исследованием и/или тестом амплификации нуклеиновых кислот (МАНК).
10. Пациенты с повышенной чувствительностью к бортезомибу, бору или манниту.
11. Известное заболевание желудочно-кишечного тракта или процедура желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на пероральное всасывание или переносимость MLN9708 (иксазомиб), включая затруднение глотания.
12. Известная аллергия на любой из исследуемых препаратов, их аналогов или вспомогательных веществ в различных составах любого агента.
13. Пациенты с сенсорной периферической нейропатией ≥ 2 степени.
14. Инфаркт миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование или сердечная недостаточность III или IV класса Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) (см. Приложение D), неконтролируемая стенокардия, тяжелые неконтролируемые желудочковые аритмии или электрокардиографические признаки острой ишемии или активных нарушений проводящей системы. Перед включением в исследование исследователь должен задокументировать любые отклонения ЭКГ при скрининге как не имеющие медицинского значения.
15. Женщины-пациенты, которые кормят грудью или беременны
16. Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением резецированной базально-клеточной карциномы или леченной карциномы шейки матки in situ. Допускается рак, леченный с лечебной целью ≥ 5 лет назад. Рак, леченный с лечебной целью < 5 лет, находящийся в стадии ремиссии, будет рассматриваться в каждом конкретном случае ответственным за протокол или одним из председателей протокола.
17. Пациенты с поражением нескольких органов амилоидозом или признаками органной дисфункции, связанной с амилоидозом.
18. Неспособность полностью восстановиться (т. е. отсутствие токсичности> 1 степени по CTCAE версии 4.0) от обратимых эффектов предшествующей химиотерапии.
19. Пациент с серьезным медицинским или психическим заболеванием, которое может помешать участию в этом клиническом исследовании.
20. Участие в клинических испытаниях с другими исследуемыми агентами, не включенными в это исследование, ≤ 14,0 дней с момента включения в это исследование и на протяжении его продолжительности.
21. Пациенты, получившие лучевую терапию в течение 3 недель до трансплантации. Зачисление субъектов, которым требуется одновременная лучевая терапия (которая должна быть локализована по размеру поля), следует отложить до тех пор, пока лучевая терапия не будет завершена и не пройдет 3 недели с последней даты терапии.
22. Пациенты, которые не могут или не хотят придерживаться графика оценки исследования.