Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation med Ixazomib för multipelt myelom med hög risk (BMT CTN 1302)

Inklusionskriterier:

1. Patienter måste uppfylla något av följande sjukdomskriterier:

   a. Patienter med hög risk för multipelt myelom i partiell respons (PR) eller bättre utan föregående progression och är ≤ 24,0 månader efter autolog hematopoetisk celltransplantation (HCT) (enkel eller planerad tandem), eller är ≤ 24,0 månader efter påbörjad systemisk antimyelom terapi för patienter utan tidigare autolog HCT; eller

   i. Hög risk definieras av närvaron av något av följande detekterade vid någon tidpunkt före inskrivningen: deletion av kromosom 13 genom konventionell cytogenetik, hypodiploidi, abnormitet i kromosom 1 (1q-amplifiering eller 1p-deletion), t(4;14), t(14;16), t(14;20) eller deletion av 17p genom fluorescens in situ hybridisering (FISH) eller konventionell karyotypning; högriskkriterier baserade på kommersiellt tillgänglig genuttrycksprofilering (GEP)

   b. Patienter med multipelt myelom med hög risk (se kriterium 2.a.i. ovan) i mycket bra partiellt svar (VGPR) eller bättre med 1 tidigare progression som inträffade ≤ 24,0 månader efter autolog HCT (enkel eller planerad tandem), eller ≤ 24,0 månader efter påbörjad systemisk antimyelombehandling för patienter utan tidigare autolog HCT; eller

   i. Patienter med en tidigare progression utan mätbart monoklonalt paraprotein vid tidpunkten för sjukdomsprogression eller återfall (< 1,0 g/dl i serum eller < 200 mg/24 timmar i urin) kan anses ha uppfyllt VGPR-kriterier om < 5 % plasmaceller i skelettet märg och ≥ 90 % minskning av skillnaden mellan nivåer av involverad och icke-involverad lätt kedja (FLC) från baslinjen (tidpunkt för progression/återfall).

   ii. Hos patienter med immunglobulin G (IgG) kappa multipelt myelom (MM) som får daratumumab: Internationella myelomarbetsgruppens kriterier för VGPR kanske inte uppnås eftersom det är känt att daratumumab ökar IgG kappa-toppen. I sådana fall kan FLC och märg användas för att upprätta VGPR, enligt ovan, med förhandsgodkännande från protokollets ordförande.

   c. Patienter med standardrisk för multipelt myelom i VGPR eller bättre (se kriterierna 2.b.i. och 2.b.ii. ovan) vid tidpunkten för inskrivningen med 1 tidigare progression ≤ 24,0 månader från singel eller planerad tandem autolog HCT; eller d. Patienter med primär plasmacellsleukemi i VGPR eller bättre utan tidigare sjukdomsprogression och är ≤ 18,0 månader efter autolog HCT, eller är ≤ 18,0 månader efter påbörjad antimyelombehandling utan föregående autolog HCT.

2. Patienter måste ha en relaterad eller obesläktad perifer blodstamcellsgivare som uppfyller något av följande kriterier:

   1. En syskondonator som matchar 6/6 vid HLA-A och -B (mellanliggande eller högre upplösning) och -DR Beta 1 (DRB1) (vid hög upplösning med hjälp av DNA-baserad typning) och måste vara villig att donera perifer blodstam celler och uppfyller institutionella kriterier för donation ELLER
   2. En närstående donator (andra än syskon) som är en 8/8 matchning för HLA-A, -B, -C (vid mellanliggande eller högre upplösning) och -DRB1 (vid hög upplösning med hjälp av DNA-baserad typning) och måste vara villig att donera stamceller från perifert blod och uppfylla institutionella kriterier för donation ELLER
   3. En icke-närstående givare som är en 8/8 match vid HLA-A, -B, -C och -DRB1 (vid hög upplösning med DNA-baserad typning) och måste vara villig att donera perifera blodstamceller och uppfylla institutionella kriterier för donation .
3. Hjärtfunktion: Ejektionsfraktion > 40 %
4. Beräknad kreatininclearance större än 40 ml/minut (med Cockcroft-Gault-formeln och faktisk kroppsvikt)
5. Lungfunktion: Lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid (DLCO) ≥ 40 % (justerat för hemoglobin) och forcerad utandningsvolym på en sekund (FEV1) ≥ 50 %
6. Leverfunktion: total bilirubin < 2x den övre gränsen för normalt och alaninaminotransferas (ALAT)/aspartataminotransferas (ASAT) < 2,5x den övre normalgränsen (patienter med Gilberts sjukdom får överskrida det definierade bilirubinvärdet på 2x den övre gränsen för normalt, men mätningar av direkt bilirubin bör göras för att bekräfta denna diagnos).
7. Kvinnliga försökspersoner (såvida de inte är postmenopausala i minst 1 år före screeningbesöket, eller kirurgiskt steriliserade), samtycker till att utöva två (2) effektiva preventivmetoder samtidigt, eller samtycker till att utöva sann avhållsamhet när detta är i linje med det föredragna. och patientens vanliga livsstil (periodisk avhållsamhet [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder) fram till 90 dagar efter den sista dosen av underhållsbehandling (se avsnitt 2.6.2 för definition) av postmenopausal).
8. Manliga försökspersoner (även om de är kirurgiskt steriliserade) måste gå med på något av följande: utöva effektiv barriärprevention (se avsnitt 2.6.4.1 för lista över barriärmetoder), eller utöva sann avhållsamhet när detta är i linje med den föredragna och vanliga livsstilen för ämne. Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla metoder från tidpunkten för undertecknandet av det informerade samtycket till 90 dagar efter sista dosen av underhållsbehandling.
9. Frivilligt skriftligt samtycke måste ges före genomförandet av en studierelaterad procedur som inte ingår i standardsjukvård, med förutsättningen att samtycke kan dras tillbaka av patienten när som helst utan att det påverkar framtida medicinsk vård.
10. Kunna följa studiebesöksschemat och andra protokollkrav.

Exklusions kriterier:

1. Karnofsky Performance Score < 70 %
2. Tidigare allogen HCT
3. Patient med rent icke-sekretoriskt multipelt myelom [frånvaro av monoklonalt protein (M-protein) i serum mätt med elektrofores och immunfixering och frånvaron av Bence Jones-protein i urinen definierad genom användning av konventionella elektrofores- och immunfixeringstekniker och frånvaron av involverade serumfri lätt kedja > 100 mg/L].
4. Planerad förebyggande/profylaktisk administrering av donatorlymfocyter (enligt avsnitt 2.5.2)
5. Centrala nervsystemet (CNS) engagemang med multipelt myelom definierat som cerebrospinalvätska (CSF) positivitet för plasmaceller eller ett parenkymalt CNS plasmacytom
6. Patienter med okontrollerade bakteriella, virus- eller svampinfektioner (som för närvarande tar medicin och med progression eller ingen klinisk förbättring) vid tidpunkten för inskrivningen.
7. Förekomst av vätskeansamling (ascites, pleural eller perikardiell effusion) som interfererar med metotrexatclearance eller gör användning av metotrexat kontraindicerad.
8. Patienter som är seropositiva för humant immunbristvirus (HIV).
9. Patient med aktiv Hepatit B eller C bestämt genom serologi och/eller nukleinsyraamplifieringstest (NAAT).
10. Patienter med överkänslighet mot bortezomib, bor eller mannitol.
11. Känd GI-sjukdom eller GI-procedur som kan störa den orala absorptionen eller toleransen av MLN9708 (ixazomib) inklusive svårigheter att svälja.
12. Känd allergi mot någon av studiemedicinerna, deras analoger eller hjälpämnen i de olika formuleringarna av något medel.
13. Patienter med ≥ grad 2 sensorisk perifer neuropati.
14. Hjärtinfarkt inom 6 månader före inskrivningen eller New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt (se bilaga D), okontrollerad angina, allvarliga okontrollerade ventrikulära arytmier eller elektrokardiografiska tecken på akut ischemi eller avvikelser i det aktiva ledningssystemet. Innan studien påbörjas måste alla EKG-avvikelser vid screening dokumenteras av utredaren som inte medicinskt relevanta.
15. Kvinnliga patienter som ammar eller är gravida
16. Tidigare maligniteter förutom resekerade basalcellscancer eller behandlat cervixcarcinom in situ. Cancer som behandlats med kurativ avsikt ≥ 5 år tidigare kommer att tillåtas. Cancer behandlad med kurativ avsikt < 5 år, som är i remission, kommer att granskas från fall till fall av protokollansvarig eller en av protokollstolarna.
17. Patienter med multiorganinblandning av amyloidos eller tecken på amyloidosrelaterad organdysfunktion.
18. Misslyckande med att ha återhämtat sig helt (dvs. inga toxiciteter > Grad 1 enligt CTCAE version 4.0) från de reversibla effekterna av tidigare kemoterapi.
19. Patient med allvarlig medicinsk eller psykiatrisk sjukdom som sannolikt kommer att störa deltagandet i denna kliniska studie
20. Deltagande i kliniska prövningar med andra prövningsmedel som inte ingår i denna prövning, ≤ 14,0 dagars registrering i denna prövning och under hela dess varaktighet.
21. Patienter som har fått strålbehandling inom 3 veckor före transplantation. Inskrivning av försökspersoner som kräver samtidig strålbehandling (som måste vara lokaliserad i sin fältstorlek) bör skjutas upp tills strålbehandlingen är avslutad och 3 veckor har förflutit sedan sista behandlingsdatum.
22. Patienter som inte kan eller vill följa studiens bedömningsschema.