Transplantation allogénique de cellules souches hématopoïétiques avec ixazomib pour le myélome multiple à haut risque (BMT CTN 1302)

Critère d'intégration:

1. Les patients doivent répondre à l'un des critères de maladie suivants :

   une. Patients atteints d'un myélome multiple à haut risque en réponse partielle (RP) ou mieux sans progression antérieure et qui sont ≤ 24,0 mois après une greffe autologue de cellules hématopoïétiques (HCT) (simple ou en tandem planifiée), ou qui sont ≤ 24,0 mois après le début d'un antimyélome systémique thérapie pour les patients sans HCT autologue préalable ; ou alors

   je. Le risque élevé est défini par la présence de l'un des éléments suivants détectés à tout moment avant l'inscription : délétion du chromosome 13 par cytogénétique conventionnelle, hypodiploïdie, anomalie du chromosome 1 (amplification 1q ou délétion 1p), t(4;14), t(14;16), t(14;20) ou délétion de 17p par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou caryotypage conventionnel ; critères de risque élevé basés sur le profilage de l'expression génique (GEP) disponible dans le commerce

   b. Les patients atteints de myélome multiple à haut risque (voir critère 2.a.i. ci-dessus) en très bonne réponse partielle (VGPR) ou mieux avec 1 progression antérieure survenue ≤ 24,0 mois après une HCT autologue (simple ou en tandem planifiée), ou ≤ 24,0 mois après le début d'un traitement anti-myélome systémique pour les patients sans HCT autologue antérieur ; ou alors

   je. Les patients avec une progression antérieure sans paraprotéine monoclonale mesurable au moment de la progression de la maladie ou de la rechute (< 1,0 g/dl dans le sérum ou < 200 mg/24 h dans l'urine) peuvent être considérés comme ayant satisfait aux critères VGPR si < 5 % de plasmocytes dans l'os moelle et diminution ≥ 90 % de la différence entre les niveaux de chaînes légères libres (FLC) impliquées et non impliquées par rapport au départ (temps de progression/rechute).

   ii. Chez les patients atteints de myélome multiple (MM) kappa à immunoglobuline G (IgG) recevant du daratumumab : les critères du groupe de travail international sur le myélome pour la VGPR peuvent ne pas être atteints car le daratumumab est connu pour augmenter le pic d'IgG kappa. Dans de tels cas, le FLC et la moelle peuvent être utilisés pour établir le VGPR, comme ci-dessus, avec l'approbation préalable des coprésidents du protocole.

   c. Les patients atteints de myélome multiple à risque standard en VGPR ou mieux (voir critères 2.b.i. et 2.b.ii. ci-dessus) au moment de l'inscription avec 1 progression antérieure ≤ 24,0 mois à partir d'un HCT autologue simple ou planifié en tandem ; ou d. Patients atteints de leucémie plasmocytaire primaire en VGPR ou mieux sans progression antérieure de la maladie et qui sont ≤ 18,0 mois après HCT autologue, ou sont ≤ 18,0 mois après le début du traitement anti-myélome sans HCT autologue antérieur.

2. Les patients doivent avoir un donneur de cellules souches du sang périphérique apparenté ou non qui répond à l'un des critères suivants :

   1. Un frère ou une sœur donneur qui correspond à 6/6 aux niveaux HLA-A et -B (résolution intermédiaire ou supérieure) et -DR Beta 1 (DRB1) (à haute résolution utilisant le typage basé sur l'ADN) et qui doit être disposé à donner du sang périphérique cellules et répondent aux critères institutionnels de don OU
   2. Un donneur apparenté (autre qu'un frère ou une sœur) qui correspond à 8/8 pour HLA-A, -B, -C (à résolution intermédiaire ou supérieure) et -DRB1 (à haute résolution utilisant le typage basé sur l'ADN) et doit être prêt à faire un don de cellules souches du sang périphérique et répondre aux critères institutionnels de don OU
   3. Un donneur non apparenté qui correspond à 8/8 aux HLA-A, -B, -C et -DRB1 (à haute résolution en utilisant le typage basé sur l'ADN) et doit être prêt à donner des cellules souches du sang périphérique et répondre aux critères institutionnels de don .
3. Fonction cardiaque : Fraction d'éjection > 40 %
4. Clairance estimée de la créatinine supérieure à 40 ml/minute (selon la formule de Cockcroft-Gault et le poids corporel réel)
5. Fonction pulmonaire : capacité de diffusion du monoxyde de carbone (DLCO) ≥ 40 % (ajustée pour l'hémoglobine) et volume expiratoire maximal par seconde (FEV1) ≥ 50 %
6. Fonction hépatique : bilirubine totale < 2x la limite supérieure de la normale et alanine aminotransférase (ALT)/aspartate aminotransférase (AST) < 2,5x la limite supérieure de la normale (les patients atteints de la maladie de Gilbert sont autorisés à dépasser la valeur de bilirubine définie de 2x la limite supérieure de normal, mais des mesures de la bilirubine directe doivent être effectuées pour confirmer ce diagnostic).
7. Les sujets féminins (à moins qu'ils ne soient ménopausés depuis au moins 1 an avant la visite de dépistage, ou stérilisés chirurgicalement), acceptent de pratiquer deux (2) méthodes de contraception efficaces en même temps, ou acceptent de pratiquer une véritable abstinence lorsque cela est conforme à la préférence et le mode de vie habituel du sujet (l'abstinence périodique [par exemple, calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables) jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement d'entretien (voir la section 2.6.2 pour la définition de la post-ménopause).
8. Les sujets masculins (même s'ils sont stérilisés chirurgicalement) doivent accepter l'un des éléments suivants : pratiquer une contraception de barrière efficace (voir la section 2.6.4.1 pour la liste des méthodes de barrière), ou pratiquer une véritable abstinence lorsque cela est conforme au mode de vie préféré et habituel du matière. L'abstinence périodique [p. ex., calendrier, ovulation, méthodes symptothermiques, post-ovulation] et le retrait ne sont pas des méthodes acceptables à partir du moment de la signature du consentement éclairé jusqu'à 90 jours après la dernière dose du traitement d'entretien.
9. Un consentement écrit volontaire doit être donné avant la réalisation de toute procédure liée à l'étude ne faisant pas partie des soins médicaux standard, étant entendu que le consentement peut être retiré par le patient à tout moment sans préjudice des soins médicaux futurs.
10. Capable de se conformer au calendrier des visites d'étude et aux autres exigences du protocole.

Critère d'exclusion:

1. Score de performance de Karnofsky < 70 %
2. HCT allogénique antérieur
3. Patient atteint d'un myélome multiple purement non sécrétoire [absence de protéine monoclonale (protéine M) dans le sérum telle que mesurée par électrophorèse et immunofixation et absence de protéine de Bence Jones dans l'urine définie par l'utilisation des techniques conventionnelles d'électrophorèse et d'immunofixation et absence de protéine impliquée chaîne légère libre sérique > 100 mg/L].
4. Administration préemptive/prophylactique planifiée des lymphocytes du donneur (conformément à la section 2.5.2)
5. Atteinte du système nerveux central (SNC) dans le myélome multiple définie comme une positivité du liquide céphalo-rachidien (LCR) pour les plasmocytes ou un plasmocytome parenchymateux du SNC
6. Patients atteints d'infections bactériennes, virales ou fongiques non contrôlées (en cours de traitement médicamenteux et avec progression ou sans amélioration clinique) au moment de l'inscription.
7. Présence d'une collection de liquide (ascite, épanchement pleural ou péricardique) qui interfère avec la clairance du méthotrexate ou rend l'utilisation du méthotrexate contre-indiquée.
8. Patients séropositifs pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH).
9. Patient atteint d'hépatite B ou C active déterminée par sérologie et/ou test d'amplification des acides nucléiques (TAAN).
10. Patients présentant une hypersensibilité au bortézomib, au bore ou au mannitol.
11. Maladie gastro-intestinale connue ou intervention gastro-intestinale susceptible d'interférer avec l'absorption orale ou la tolérance du MLN9708 (ixazomib), y compris la difficulté à avaler.
12. Allergie connue à l'un des médicaments à l'étude, à leurs analogues ou aux excipients dans les diverses formulations de tout agent.
13. Patients atteints de neuropathie périphérique sensorielle de grade ≥ 2.
14. Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription ou insuffisance cardiaque de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) (voir l'annexe D), angor non contrôlé, arythmies ventriculaires graves non contrôlées ou preuve électrocardiographique d'ischémie aiguë ou d'anomalies du système de conduction actif. Avant l'entrée dans l'étude, toute anomalie de l'ECG lors du dépistage doit être documentée par l'investigateur comme n'étant pas médicalement pertinente.
15. Patientes allaitantes ou enceintes
16. Antécédents malins à l'exception du carcinome basocellulaire réséqué ou du carcinome cervical traité in situ. Un cancer traité avec une intention curative ≥ 5 ans auparavant sera autorisé. Le cancer traité avec une intention curative < 5 ans, qui est en rémission, sera examiné au cas par cas par le responsable du protocole ou l'un des responsables du protocole.
17. Patients présentant une atteinte multiviscérale par l'amylose ou des signes de dysfonctionnement organique lié à l'amylose.
18. Ne pas avoir complètement récupéré (c'est-à-dire, aucune toxicité> Grade 1 selon CTCAE version 4.0) des effets réversibles d'une chimiothérapie antérieure.
19. Patient atteint d'une maladie médicale ou psychiatrique grave susceptible d'interférer avec la participation à cette étude clinique
20. Participation à des essais cliniques avec d'autres agents expérimentaux non inclus dans cet essai, ≤ 14,0 jours d'inscription à cet essai et pendant toute sa durée.
21. Patients ayant reçu une radiothérapie dans les 3 semaines précédant la greffe. L'inscription des sujets qui nécessitent une radiothérapie concomitante (qui doit être localisée dans sa taille de champ) doit être différée jusqu'à ce que la radiothérapie soit terminée et que 3 semaines se soient écoulées depuis la dernière date de traitement.
22. Patients incapables ou refusant de respecter le calendrier d'évaluation de l'étude.