Transplante alogênico de células-tronco hematopoiéticas com ixazomibe para mieloma múltiplo de alto risco (BMT CTN 1302)

Critério de inclusão:

1. Os pacientes devem atender a um dos seguintes critérios de doença:

   uma. Pacientes com mieloma múltiplo de alto risco em resposta parcial (PR) ou melhor sem progressão prévia e ≤ 24,0 meses após o transplante autólogo de células hematopoiéticas (HCT) (simples ou planejado em tandem) ou ≤ 24,0 meses após o início do antimieloma sistêmico terapia para pacientes sem TCH autólogo prévio; ou

   eu. Alto risco é definido pela presença de qualquer um dos seguintes detectados a qualquer momento antes da inscrição: deleção do cromossomo 13 por citogenética convencional, hipodiploidia, anormalidade no cromossomo 1 (amplificação 1q ou deleção 1p), t(4;14), t(14;16), t(14;20) ou deleção de 17p por hibridação fluorescente in situ (FISH) ou cariotipagem convencional; critérios de alto risco com base no perfil de expressão gênica (GEP) disponível comercialmente

   b. Pacientes com mieloma múltiplo de alto risco (ver critério 2.a.i. acima) em resposta parcial muito boa (VGPR) ou melhor com 1 progressão anterior que ocorreu ≤ 24,0 meses após TCH autólogo (único ou conjunto planejado), ou ≤ 24,0 meses após o início da terapia antimieloma sistêmica para pacientes sem TCH autólogo anterior; ou

   eu. Pacientes com uma progressão anterior sem paraproteína monoclonal mensurável no momento da progressão da doença ou recidiva (< 1,0 g/dl no soro ou < 200 mg/24h na urina) podem ser considerados como tendo preenchido os critérios de VGPR se < 5% de células plasmáticas no osso medula e ≥ 90% de diminuição na diferença entre os níveis de cadeia leve livre (FLC) envolvida e não envolvida desde a linha de base (tempo de progressão/recaída).

   ii. Em pacientes com mieloma múltiplo (MM) kappa de imunoglobulina G (IgG) recebendo daratumumabe: os critérios do International Myeloma Working Group para VGPR podem não ser alcançados, pois sabe-se que o daratumumabe aumenta o pico de IgG kappa. Nesses casos, o FLC e a medula podem ser usados ​​para estabelecer VGPR, conforme acima, com aprovação prévia dos co-presidentes do protocolo.

   c. Pacientes com mieloma múltiplo de risco padrão em VGPR ou melhor (ver critérios 2.b.i. e 2.b.ii. acima) no momento da inscrição com 1 progressão anterior ≤ 24,0 meses de HCT autólogo em tandem único ou planejado; ou d. Pacientes com leucemia primária de células plasmáticas em VGPR ou melhor, sem progressão prévia da doença e ≤ 18,0 meses após HCT autólogo, ou ≤ 18,0 meses após o início da terapia antimieloma sem HCT autólogo anterior.

2. Os pacientes devem ter um doador de células-tronco do sangue periférico relacionado ou não que atenda a um dos seguintes critérios:

   1. Um irmão doador com correspondência 6/6 em HLA-A e -B (resolução intermediária ou superior) e -DR Beta 1 (DRB1) (em alta resolução usando tipagem baseada em DNA) e deve estar disposto a doar sangue periférico células e atender aos critérios institucionais para doação OU
   2. Um doador aparentado (que não seja irmão) que seja 8/8 compatível para HLA-A, -B, -C (em resolução intermediária ou superior) e -DRB1 (em alta resolução usando tipagem baseada em DNA) e deve estar disposto a doar células-tronco do sangue periférico e atender aos critérios institucionais para doação OU
   3. Um doador não aparentado com correspondência 8/8 em HLA-A, -B, -C e -DRB1 (em alta resolução usando tipagem baseada em DNA) e deve estar disposto a doar células-tronco do sangue periférico e atender aos critérios institucionais para doação .
3. Função cardíaca: fração de ejeção > 40%
4. Depuração de creatinina estimada superior a 40 mL/minuto (usando a fórmula de Cockcroft-Gault e o peso corporal real)
5. Função pulmonar: Capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono (DLCO) ≥ 40% (ajustado para hemoglobina) e volume expiratório forçado no primeiro segundo (FEV1) ≥ 50%
6. Função hepática: bilirrubina total < 2x o limite superior do normal e alanina aminotransferase (ALT)/aspartato aminotransferase (AST) < 2,5x o limite superior do normal (Pacientes com doença de Gilbert podem exceder o valor definido de bilirrubina de 2x o limite superior de normal, porém medições de bilirrubina direta devem ser feitas para confirmar este diagnóstico).
7. Indivíduos do sexo feminino (a menos que estejam na pós-menopausa por pelo menos 1 ano antes da visita de triagem, ou esterilizados cirurgicamente), concordam em praticar dois (2) métodos eficazes de contracepção ao mesmo tempo ou concordam em praticar abstinência verdadeira quando isso estiver de acordo com a preferência e estilo de vida habitual do sujeito (abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos de contracepção aceitáveis) até 90 dias após a última dose da terapia de manutenção (consulte a Seção 2.6.2 para definição da pós-menopausa).
8. Indivíduos do sexo masculino (mesmo que esterilizados cirurgicamente) devem concordar com um dos seguintes: praticar contracepção de barreira eficaz (consulte a Seção 2.6.4.1 para lista de métodos de barreira) ou praticar abstinência verdadeira quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e usual do sujeito. Abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e retirada não são métodos aceitáveis ​​desde o momento da assinatura do consentimento informado até 90 dias após a última dose da terapia de manutenção.
9. O consentimento voluntário por escrito deve ser dado antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao estudo que não faça parte dos cuidados médicos padrão, com o entendimento de que o consentimento pode ser retirado pelo paciente a qualquer momento, sem prejuízo dos cuidados médicos futuros.
10. Capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critério de exclusão:

1. Pontuação de desempenho de Karnofsky < 70%
2. HCT alogênico prévio
3. Paciente com mieloma múltiplo puramente não secretor [ausência de proteína monoclonal (proteína M) no soro medida por eletroforese e imunofixação e ausência de proteína de Bence Jones na urina definida pelo uso de técnicas convencionais de eletroforese e imunofixação e ausência de cadeia leve livre no soro > 100 mg/L].
4. Administração preventiva/profilática planejada de linfócitos de doadores (conforme seção 2.5.2)
5. Envolvimento do Sistema Nervoso Central (SNC) com mieloma múltiplo definido como positividade do líquido cefalorraquidiano (LCR) para células plasmáticas ou um plasmocitoma parenquimatoso do SNC
6. Pacientes com infecções bacterianas, virais ou fúngicas não controladas (em uso de medicação e com progressão ou sem melhora clínica) no momento da inscrição.
7. Presença de acúmulo de líquido (ascite, derrame pleural ou pericárdico) que interfira na depuração do metotrexato ou torne o uso do metotrexato contraindicado.
8. Pacientes soropositivos para o vírus da imunodeficiência humana (HIV).
9. Paciente com Hepatite B ou C ativa determinada por sorologia e/ou teste de amplificação de ácido nucléico (NAAT).
10. Pacientes com hipersensibilidade ao bortezomibe, boro ou manitol.
11. Doença gastrointestinal conhecida ou procedimento gastrointestinal que pode interferir na absorção oral ou na tolerância de MLN9708 (ixazomibe), incluindo dificuldade para engolir.
12. Alergia conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, seus análogos ou excipientes nas várias formulações de qualquer agente.
13. Pacientes com neuropatia periférica sensorial ≥ grau 2.
14. Infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes da inscrição ou insuficiência cardíaca classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA) (consulte o Apêndice D), angina não controlada, arritmias ventriculares graves não controladas ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda ou anormalidades do sistema de condução ativo. Antes da entrada no estudo, qualquer anormalidade de ECG na triagem deve ser documentada pelo investigador como não clinicamente relevante.
15. Pacientes do sexo feminino que estão amamentando ou grávidas
16. Malignidades anteriores, exceto carcinoma basocelular ressecado ou carcinoma cervical tratado in situ. Câncer tratado com intenção curativa ≥ 5 anos será permitido. O câncer tratado com intenção curativa < 5 anos, que está em remissão, será analisado caso a caso pelo Oficial de Protocolo ou um dos Presidentes de Protocolo.
17. Pacientes com envolvimento de múltiplos órgãos por amiloidose ou evidência de disfunção orgânica relacionada à amiloidose.
18. Falha na recuperação total (ou seja, sem toxicidades > Grau 1 pela CTCAE versão 4.0) dos efeitos reversíveis da quimioterapia anterior.
19. Paciente com doença psiquiátrica grave que pode interferir na participação neste estudo clínico
20. Participação em ensaios clínicos com outros agentes experimentais não incluídos neste ensaio, ≤ 14,0 dias desde a inscrição neste ensaio e durante toda a sua duração.
21. Pacientes que receberam radioterapia dentro de 3 semanas antes do transplante. A inscrição de indivíduos que necessitam de radioterapia concomitante (que deve ser localizada em seu tamanho de campo) deve ser adiada até que a radioterapia seja concluída e 3 semanas tenham se passado desde a última data da terapia.
22. Pacientes incapazes ou não dispostos a aderir ao cronograma de avaliação do estudo.